金口域言
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-第45期-
本期分享
主播｜上海金域客服马佳丽
撰稿｜金域医学围产儿童医学中心林晓琳
8月上旬，一则“70万一针的天价药”消息冲上微博热搜榜。据网络新闻报道事件起因于一位湖南省怀化市民的一则“求药”信息：市民武先生1岁多的儿子患有脊髓性肌萎缩症，医院ICU里好几个月了，急需注射一种名为诺西那生钠的特效药，该药物一针价格约70万元人民币。此消息一出，引发了舆论对这款“天价特效药”的热议，也让广大网友感受到了脊髓性肌萎缩症这个罕见病患者群体在“天价药”面前生命的渺小无助。那什么是脊髓性肌萎缩症呢？有办法早期筛查发现和治疗吗？
认识脊髓性肌萎缩症
脊髓性肌萎缩症(SpinalMuscularAtrophy，以下简称SMA)，是一类由于运动神经元存活基因1（survivalmotorneurongene1，SMN1）突变导致SMN蛋白功能缺陷所致的遗传性神经肌肉病。其主要临床特征是脊髓前角运动神经元退化变性和丢失，导致肌无力和肌萎缩，相关并发症还有限制性肺病、脊柱侧弯、关节挛缩和睡眠困难等。
脊髓性肌萎缩症发病机制
由于SMN1功能基因缺失或突变导致的SMA是一种常染色体隐性遗传疾病。表型正常的父母通常携带一个或两个正常SMN1基因。只携带一个正常的SMN1基因的人被称作携带者。少数情况下，2-3%的人群携带2个正常SMN1基因，但这两个基因位于同一染色单体，这种情况下也是携带者。
携带者不发病，但可将突变基因遗传给下一代。据统计，全世界每40到50个人中就有一名是SMA致病基因的携带者。如若父母双亲都将携带的致病基因同时遗传给孩子，孩子就会发病。假设父母都为SMA致病基因的携带者生育后代，其后代的患病几率如图所示：
（1）25%几率孩子罹患SMA；
（2）50%几率孩子是SMA致病基因携带者；
（3）25%几率孩子没有携带SMA致病基因；
（4）98%的SMA患儿，其父母都是携带者，其余2%的患儿由新发突变导致。
脊髓性肌萎缩症的分型与临床表现
SMA新生儿发病率为1/-1/，携带率为1/50-1/40。患儿临床表现差异性大，发病年龄可以从出生前（宫内发病）开始，表现为胎动减少，也可以在成年后发病。根据发病年龄、获得的运动功能及病情进展速度，可以将SMA分为4型，如图所示。
分型
发病年龄
运动功能表现
疾病结局
SMA
Ⅰ型
即婴儿型：患儿出生后6个月内发病。
病情发展迅速，出现全身松软无力，严重肌张力低下，肌无力进行性加重，最终失去所有自主运动能力。
多数患儿在2岁内死于呼吸衰竭。
SMA
Ⅱ型
即中间型：患儿多在出生后6-18个月发病。
病情缓慢加重，肌无力以近端为著，全身性肌无力和肌张力低下，导致运动功能发育落后。
多数可活到成年期10-20岁。
SMA
Ⅲ型
即青少年型：患儿多在出生18个月后发病，从幼儿期至青少年期均可发病。
早期可独立行走，随年龄增长出现以近端为主的肌无力，运动功能逐渐受限、呼吸功能不全等。
预期寿命不缩短或轻度下降，可存活至中年。
SMA
Ⅳ型
即成人型：多在30-60岁发病。
显著的四肢近端无力，尤其是肢带肌无力。
病情进展缓慢，寿命不受影响。
脊髓性肌萎缩症诊断思路
年5月11日，国家卫生健康委员会等部门联合制定了《第一批罕见病目录》，脊髓性肌萎缩症被收录其中[1]。同时，相比其他罕见病，脊髓性肌萎缩症已经具备了比较清晰的临床诊断路径。
治疗成本昂贵
SMA的临床表现严重，预后差。目前，有效的治疗方案屈指可数，治疗、康复的巨大投入，给患者和家庭带来沉重的负担。据了解，目前仅有两家公司有相应的治疗方案。
（1）Spinraza药物
治疗SMA药物Spinraza已经获得FDA正式批准上市，第一年花费为75万美元，随后每年的治疗费用为37.5万美元。研究人员分析发现，与未接受治疗的患儿高达43%的死亡率相比，接受Spinraza治疗的患儿死亡率为23%。这一数据证明，Spinraza治疗效果显著。[2]
（2)基因疗法Zolgensma
美国FDA批准了一款SMA基因疗法Zolgensma(onasemnogeneabeparvovac-xioi)上市，定价超万美元。这是一种处方基因疗法，在专门的Zolgensma治疗中心，通过静脉60分钟注射给药。用于治疗2岁以下的SMA患儿。而高达.5万美元的定价，可以5年分期付款，年化成本为42.5万美元。
金域实验室检测
早筛查早干预
如此高昂的治疗成本，是大部分家庭无法承受的。每一个SMA患儿的出生，让每个家庭不仅仅承受着经济负担，还要随时面对孩子可能会离世的悲伤。相比用高昂的药物治疗，预防显得尤其重要。从降低出生缺陷率到疾病诊断，金域医学针对SMA这一罕见病，设计了从筛查，诊断到鉴别诊断的系列项目，为患者的检测提供整体解决方案。
SMA的诊断以分子遗传学检测为基础。当患者因典型临床症状被怀疑为SMA时，应首先考虑进行基因检测，结果明确者无须再进行肌肉活检。位于5q13的SMN1基因(运动神经元存活基因1)的致病性突变是引起SMA的重要原因。约96％的SMA患者由SMN1基因外显子7、8纯合缺失导致，或只存在外显子7纯合缺失。
SMA携带者往往携带SMN1基因的1个拷贝数，极少数携带者是携带一个杂合的点突变。由于SMA的携带者频率较高，突变热点明确，有利于进行SMA携带者的人群筛查，而检测SMN1基因拷贝数是SMA携带者筛查的重要手段。
通过筛查可以确认无症状的携带者，当夫妻双方均为携带者时可对其进行遗传咨询，评估生育患儿的遗传风险，可以通过产前诊断技术降低人群中SMA患儿的出生率。
金域医学已开展的相关检测项目
项目名称
检测方法
样本类型/量
脊肌萎缩症SMN1基因筛查（PCR）
QPCR
EDTA抗凝外周血3-5ml
脊肌萎缩症SMN1基因家系检测(SMATrio,先证者/患者)
LR-PCR+NGS
EDTA抗凝外周血3-5ml
脊肌萎缩症SMN1基因家系检测(父/母样本)
LR-PCR+NGS
EDTA抗凝外周血3-5ml
脊肌萎缩症及鉴别诊断相关疾病检测
捕获测序
EDTA抗凝外周血3-5ml
脊肌萎缩症SMN1基因大片段缺失突变检测(MLPA)
MLPA
EDTA抗凝外周血3-5ml
脊肌萎缩症SMN1基因全长检测（LR-PCR+NGS）
LR-PCR+NGS
EDTA抗凝外周血3-5ml
肌萎缩侧索硬化症相关基因检测
捕获测序
EDTA抗凝外周血3-5ml
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