莫煜楠彭倩宜翻译刘志勇校对
摘要
背景：脑电图(EEG)是一种完善的评估大脑功能的工具，可在重症监护病房(ICU)床旁使用。本文旨在探讨脑电图反应性(EEG-R)在意识障碍患者中的相关性，并描述相关的神经生理机制。
方法：利用PubMed数据库对“脑电图反应性和昏迷”一词进行系统检索。搜索范围包括从最开始直到年3月发表的文章，共检索到篇文章，其中42篇认为相关，评估了EEG-R在意识受损患者预后中的重要性，因此被纳入本综述。
结果：尽管用于评估EEG-R的定义、特征和方法各不相同，但有几项研究强调缺乏EEG-R与意识受损患者的死亡率及不良预后有关。然而，EEG-R完好与更高的生存率有关。探索痛觉、听觉和视觉刺激的EEG-R，可以对投射到脑干、丘脑和大脑皮质的外周和中央感觉上行通路进行非侵入性的三模态功能评估。意识受损患者缺乏EEG-R可能是由于神经损伤引起的传入感觉输入改变了对丘脑皮质环活动的调节。评估EEG-R是诊断和预测重症患者严重脑功能障碍的重要工具。
结论：本综述强调，无论病因为何，存在脑电图反应性的意识障碍患者更有可能获得良好的预后，而没有脑电图反应性患者更有可能获得不良的预后。因此，EEG-R是一个有价值的预后参数，值得进行严格的评估。然而，目前的评估方法多种多样，没有共识，需要标准化的刺激和解释方法。
关键词：重症监护病房，死亡率，预后，脑电图反应性，脊髓丘脑束，外侧丘系，脑功能障碍，昏迷
背景
脑电图(EEG)是一种用于评估大脑皮层活动的临床神经生理学工具，对危重症患者脑功能障碍的诊断、监测和预后具有明显的作用。国际临床神经生理学联合会和美国临床神经生理学协会的指南为重症监护病房(ICU)患者的脑电图记录和分析提供了标准化的方法。脑电分析主要依靠对基本参数的分析，如背景活动的主导频率及其连续性、对刺激的反应性、阵发性活动的对称性和起源等。许多异常的脑电图模式预示着危重病人预后不佳。已报道几中脑电图评分。几项研究指出，有脑电图反应性(EEG-R)或无脑电图反应性对判断意识受损患者的预后特别有用。虽然对EEG-R的定义或评估方法没有一致的意见，但EEG-R可以定义为头皮记录的脑电图活动对感官外部刺激的弥漫性和短暂性变化。这些刺激可能是听觉的(拍手和大声叫病人的名字)，痛觉的(挤压四肢或乳头，挤压指甲或骨头的骨膜表面)，或视觉的(自发或强迫睁开眼睛，间歇性光刺激)。脑电图活动的振幅和/或频率可能会随着外部刺激而改变(图1)。然而，脑电图仅仅表现出刺激引起的节律性、周期性或发作性放电、肌肉活动或眨眼现象，许多作者并不认为这是反应性。由于对反应性的视觉分析具有主观性，因此提出了自动定量分析方法。EEG-R对痛觉、听觉和/或光刺激需要周围感觉通路、脑干、皮层下结构和大脑皮层的功能完整性。因此，任何这些结构的严重功能障碍都可能导致EEG-R的缺失，从而阻碍了传入体感刺激对皮质的激活。自20世纪60年代以来，EEG-R在预测缺氧后昏迷患者预后方面的重要性已在许多研究中得到证实。EEG-R缺乏已被证明对缺氧后、创伤后或肝性脑病的预后有价值。本文着重讨论了EEG-R在判断意识障碍患者预后中的作用机制及其特殊意义。
意识受损患者在听觉刺激后的反应性脑电图(EEG)。上图：一个20秒时间点的脑电图样本，显示脑电图背景活动的弥漫性和同步放缓，出现在一个重症监护病房(ICU)中脓毒性相关脑病患者的听觉刺激(拍手)之后。记录：20mm/s，灵敏度：10μV/mm；过滤器设置：0.5-70Hz。较低:在听觉刺激开始前10秒和结束后10秒分别计算脑电图各主频带(δ、θ和α)的地形图功率谱功率(EEG频谱功率)。脑电图由(刺激前)的主导频率变为(刺激后)的主导频率。高功率值用暖色表示，而冷色表示低功率值。
方法
我们系统地在PubMed数据库中搜索了相关文献，以获得关于使用EEG-R预测意识受损患者预后的已发表报告，从最开始到年3月，使用了以下搜索词：(EEG反应性或脑电图反应性或反应性EEG)和(昏迷或缺氧或脑缺氧或低氧或缺氧后昏迷或复苏或心脏骤停或创伤性脑损伤或TBI或脑病或无意识或植物状态或无反应清醒综合症或最低意识状态)和(结局或预后或预兆或预测或预测价值或死亡率或生存或觉醒)。搜索结果是篇文章。其中，我们排除了非英文文章(n=25)以及没有全文的文章(n=28)。在余下的篇文章中，我们纳入了80篇文章，涵盖了EEG-R的评估及其对意识受损患者预后的影响。在这80篇文章中，有17篇是综述性文章，2篇是系统综述，以及61篇临床研究论文。然后，我们仔细阅读并仔细检查了后61篇文章。
结果
仅有42篇论文明确报道了EEG-R对意识障碍患者预后价值的数据（见表1）。本综述中的大多数研究都是在ICU或康复中心收治急性意识障碍患者后的第一周内对脑电图进行评估。体外刺激的EEG-R已成为多种临床条件下改善预后的重要预测因子，包括创伤性脑损伤(TBI)和缺氧性脑损伤。Logi等人评估了EEG-R对50例急性脑损伤后无意识患者意识恢复的预测价值。脑电图按Synek’s分类进行分类。48%的患者脑电图呈反应性，92%的患者在5个月内恢复了意识。多变量分析表明，在脑损伤后2个月内入住康复单元的昏迷患者，认知功能量表评分为2分，存在反应性脑电图，意识恢复的概率高于97%。结论显示EEG-R对脑损伤急性期后意识恢复的预后具有较高的预测价值，且特异性高(88.9%)。年，Bagnato等人分析了例接受强化康复治疗的意识障碍患者的脑电图预测结果，发现无EEG-R患者的平均昏迷恢复量表(CRS-R)修订版评分在入院时和3个月后均低于EEG-R患者。此外，3个月后，无EEG-R患者的CRS-R评分改善程度低于EEG-R患者。最近，同一研究小组报告说，在一组28名无反应性清醒综合征患者中，有16名患者在6个月时表现出意识改善。所有意识缺乏改善的患者入院时均未出现EEG-R。此外，只有意识改善的患者在6个月后才出现EEG-R。
缩写：ANOVA方差分析，BAEP脑干听觉诱发电位，Se敏感度，Sp特异度，PPV阳性预测值，NPV阴性预测值，aOR调整OR，CA/H大脑缺氧/低氧、TH低温治疗目标，NT正常体温，Mixed=不同人群的危重病人或急性期后患者由于各种原因出现意识障碍(中毒性的、脓毒性的、代谢性的、血管性的)。CPC脑性能类别量表，PCPC小儿脑性能类别量表，PCOPCS儿童大脑与整体表现类别量表、GCS格拉斯哥昏迷量表，GOS格拉斯哥预后量表，mGOS改良格拉斯哥预后量表，mRS改良Rankin量表，LCFS水平的认知功能量表，LOSLiverpool预后评分量表，CRS-R昏迷恢复量表修订，cEEG连续脑电图，SAH蛛网膜下腔出血，NSE异性神经元烯醇酶，LR+阳性似然比
年，Kaplan等人对36例α波型昏迷患者关于EEG对痛觉刺激的预测结果的价值进行了回顾性分析。19例无脑电图反应性患者中有14例死亡；2位终止治疗；只有3人苏醒。Kaplan等人的结论是，虽然α昏迷的原因在很大程度上可以预测预后，但EEG-R可以预测生存率，因为大多数存在EEG-R患者能够苏醒，而大多数没有EEG-R的患者死亡。Fernandez-Torre等人研究发现，在26例诊断为缺氧后的α昏迷、θ昏迷或α-θ昏迷的患者中，EEG-R与生存率相关(p=0.07)。年，Rossetti等发现预后良好的癫痫持续状态后患者表现出脑干反射、皮质体感诱发电位(SSEPs)保存和反应性脑电图背景。该研究小组在年证明，脑电图背景反应性在判断用低温治疗来治疗的心脏骤停幸存者的预后方面是有用的。此外，血清神经元特异性烯醇化酶中值在非反应性EEG背景和不连续模式患者中较高，提示神经元损伤增加，所有非反应性EEG患者均死亡。在Ribeiro等人研究的36例患者中。患有缺氧性脑病，在第一次EEG上表现出普遍的周期性癫痫样放电，存活者和非存活者之间的临床特征没有显著差异，除了第一次EEG反应性有显著差异的趋势。在我们最近对61例昏迷后缺氧患者的前瞻性研究中，48例脑电图无反应，其中46例(95.8%)预后不良，定义为死亡、植物人状态、最小意识状态或严重残疾。我们发现非反应性EEG在预测不良结局方面具有与Synek评分相似的高灵敏度和高特异性。根据Gilmore等人的观点，他们指出在ICU脓毒症患者出院后1年内，缺乏EEG-R与死亡率相关。我们最近在名脓毒症患者中发现，ICU死亡率与缺乏EEG-R独立相关。此外，EEG-R的缺失与后来ICU谵妄的发展有关。EEG-R的缺失和随后谵妄的发生可能与皮质或脑干功能受损有关。由于咪达唑仑的使用已经被证明会增加谵妄的风险，因此可以推测镇静在EEG-R的消除中可能发挥作用。然而，在我们的研究中，EEG-R的缺失与咪达唑仑输注速率或Richmond激动-镇静量表评分无关。相反，我们也观察到有EEG反应性的患者预后不良。这可能与前面讨论过的刺激缺乏标准化有关。不幸的是，文献中很少详细介绍这一过程。
用于评估EEG-R的的确切流程和刺激类型是相当不一致的，但研究主要使用了三种刺激模式：躯体感觉模式、听觉模式和视觉模式。在本综述的42项研究中，15项(36%)联合检测了3种模式；14项(33%)接受了躯体感觉和听觉两种方式的联合测试；6项(14%)研究仅使用躯体方式；3项(7%)的研究仅使用视觉形式。在四项研究中刺激方式没有被描述(10%)。视觉模式较少使用，可能是因为与听觉和躯体感觉通路相比，视觉通路在昏迷患者中更难评估。Johnsen等人系统地使用所有三种刺激模式进行EEG-R评估，结果表明痛觉刺激模式是最有效的刺激类型(20.4%)，其次是听觉(8.7%)和视觉(6.7%)模式。在最开始10-20秒的伤害性刺激和最开始5-10秒的听觉刺激中，θ和α波段对好的预后和不良预后的区分最好，而睁眼时对好的预后和不良预后没有区分。这种不同类型刺激之间的敏感性差异可能是由于ICU环境中噪音和光线水平较高造成的，这使得这两种刺激方式的敏感性不如痛觉刺激。然而，Nita等人在一个由5名患有不同病因的迟发性脑损伤的昏迷儿童组成的小组中证明，在持续1分钟1赫兹(Hz)的间歇性光刺激可诱导发作抑制模式的反应，而标准化的爆发比反应性似乎反映了昏迷的严重程度。
讨论
弥漫性神经功能衰竭，通常表现为昏迷和谵妄，是ICU死亡率和发病率的主要决定因素。EEG-R缺乏与意识受损患者的死亡率相关。虽然在标准化方法上没有一致的意见，但对意识受损患者的EEG-R的评估通常是通过应用两种外部刺激来进行的：听觉和/或痛觉刺激，此外，更罕见的是，成年人和儿童的被动睁眼和间歇性的光刺激。当其中一种刺激改变了背景活动的振幅和/或频率时，脑电图被认为是有反应性的(图1)。非反应性脑电图的特征是在听觉和痛觉刺激后脑电图活动没有变化。图2显示了一名缺氧后患者在受到伤害性刺激后的非反应性脑电图。听觉或痛觉刺激的EEG-R可以被看作是外部刺激后皮质活动的调节。EEG-R听觉刺激需要外周及中枢听觉通路的功能完整性，包括内耳,延髓脑桥连接，中间和上部的部分脑桥、中脑(外侧丘系)，下丘、丘脑内侧膝状核，和初级听觉皮层，而EEG-R痛觉刺激需要痛觉投射通路和前外侧系统的功能完整性(图3)。EEG-R对强烈的痛觉和听觉刺激通过两种互补的方式间接检测脑干和大脑皮层的躯体感觉和听觉通路的正常功能。严重脑损伤时，周围刺激产生的传入痛觉或听觉冲动无法到达大脑皮层，因此脑电图无反应。危重病人不仅有因原发性脑损伤和神经炎症引起的脑功能障碍,还有继发于微循环功能障碍的缺血，以及代谢紊乱引起的神经毒性作用，导致细胞膜兴奋性、神经传导受损和神经丢失。已有关于中枢听觉和躯体感觉通路受损与意识受损患者死亡率增加有关的诱发电位研究。研究激光诱发电位的预后价值及其与EEG-R的相关性可能是有用的。然而，与EEG比，在ICU测量激光诱发电位耗时较长。脑干通过刺激网状激活系统控制许多重要功能，包括心脏循环、呼吸和觉醒。上行单胺能和胆碱能激活系统位于脑干上部、下丘脑后部和基底前脑释放神经递质，如乙酰胆碱，去甲肾上腺素，5-羟色胺，组胺和谷氨酸，并激活大脑皮层，丘脑。因此，它们对前脑功能有广泛的影响。脑干也是自主神经系统的主要中枢，它调节免疫和对攻击的全身免疫反应。因此，EEG-R受损至少部分反映了意识受损患者的脑干功能障碍。EEG-R对视觉刺激(被动睁眼和间歇性光刺激)要求从视网膜到枕叶视觉皮质的视觉通路功能完整，包括视神经、视交叉、视束、外侧膝状核、视辐射和纹状皮质。EEG-R消失可能反映了皮质或皮质下结构的广泛损伤。动物实验表明，EEG-R与皮质-丘脑环和丘脑-脑干环的结构和功能完整性有关。丘脑是向大脑皮层传递上行外周感觉输入(躯体感觉、听觉或视觉)的关键中继结构。丘脑及其与皮质的反复连接，在脑电图(EEG)测量的、构成大脑功能基础的脑节律的产生和维持过程中发挥着不可或缺的作用。丘脑的网状核(RN)包围着丘脑背侧和吻侧表面。RN只包含GABA能(GABAergic)神经元，并通过广泛的抑制输出，调节所有传入的感觉信息传递到大脑皮层的过程。因此，RN在控制丘脑后腹侧神经元的放电模式方面起着关键作用，并被认为在控制皮层节律方面起着关键作用。RN在选择性注意力和意识中起着至关重要的作用，因为它可以抑制最初信息来自于丘脑的区域，并可以影响丘脑和皮质之间的信息流动。当皮层中继细胞处于超极化状态时发生低阈值钙爆发；有证据表明，RN有能力处理这种“突发事件模式”，有人认为RN用于维持低频皮层振荡(4-10Hz)。这些丘脑皮质回路的异常和改变是几种中枢神经系统疾病的特征，尤其是意识障碍，因为人类的感知来自于不断重复的丘脑皮质回路中的活动。在危重病人中观察到的EEG-R的缺乏可能是由于神经损伤引起的传入感觉输入改变了丘脑皮层环路的活动。这种皮层节律同步或去同步对感觉刺激的无反应性反应了脑损伤，并与患者的预后密切相关。此外，相同的EEG模式可能具有不同的预后价值，这取决于EEG-R的存在与否。
一个意识受损患者痛觉刺激(捏)后的无反应性脑电图(EEG)的例子。上图:一个20秒时间点的脑电图样本，显示一个缺氧后的ICU病人在痛觉刺激(捏)后，广义伪周期放电峰值没有变化。记录:20mm/s，灵敏度：10μV/mm；过滤器设置：0.50-70hz。下图：痛感刺激前10秒和后10秒计算的脑电图频谱功率，其特征是每个主要脑电图频段(δ、θ和α)的功率的地形图映射。疼痛刺激后脑电图频带功率无明显变化。高功率值用暖色表示，而冷色表示低功率值
向大脑皮层传递躯体感觉和听觉信息的通路的示意图。图中显示了背柱-内侧丘系统(实黑色线)、前外侧-外侧系统(虚线)和听神经外侧丘系统(橙色实线)
大多数关于EEG-R的研究都没有提到反应性评估的确切时间；然而，众所周知，EEG特征可能在急性期发生改变，尤其是在心脏骤停后的24-48小时。Bagnato等人最近证实了EEG-R恢复对患者预后的影响，他们报道只有意识改善的患者才会出现EEG-R的再次出现。16例意识改善患者中，有9例(81.9%)在入院时未出现EEG-R，随访6个月后又出现EEG-R。与此相反，没有意识改善的患者均未出现EEG-R。建议重复标准脑电图或连续脑电图监测，以密切跟踪急性脑电变化趋势。
值得注意的是，脑电图背景活动和SSEPs是对意识障碍患者具有较强的结果预测价值的其他神经生理参数。脑电背景活动反映了自发的整体脑功能。根据脑功能障碍的严重程度，它通常会逐渐表现为减速、振幅减小、变平和停止活动。在一些研究中，EEG背景活动的恶化与不良预后有关。EEG振幅和δ频率的降低与较差的临床预后相关，而α频率和反应性与接受强化康复治疗的意识障碍患者的较好预后相关。低电压或平坦的EEG背景活动、脉冲抑制以及相同脉冲的脉冲抑制常与缺氧后昏迷患者的不良预后相关。自发不连续背景预测不良预后，假阳性率约为7%(95%CI,0-24%)，而连续背景预测觉醒的阳性预测值为92%(95%CI,80-98%)和72%(95%CI，55-88%)。SSEPs通过脑干和皮层下水平探讨了从外周水平到皮层水平的躯体感觉通路的功能完整性。SSEPs缺失对神经预后不良的患者的检测能力似乎很强。双侧缺失的SSEPs皮质成分与缺氧昏迷未苏醒相关，但在同一队列中，正常SSEPs的预测能力较低，因为只有52%的正常SSEPs患者从昏迷中醒来。在TBI患者中，TBI后SSEPs正常与57%的良好恢复几率相关，而双侧SSEPs缺失与仅1%的功能恢复几率相关。当联合EEG-R缺失时，SSEPs的预后价值进一步提高。虽然还没有系统的研究比较脑电图背景活动、SSEP和EEG-R的预后价值，但现有的数据和指南表明，将多模态评估与这些测试相结合，可以提高意识受损患者预后预测的准确性。
结论
这篇综述强调，无论病因是什么，以反应性EEG为特征的意识受损患者更有可能获得良好的预后，而非反应性EEG患者更容易出现不良结局。因此，EEG-R是一个有价值的预后参数，值得进行严格的评估。然而，目前的评估方法是多种多样的，没有共识。需要标准化的刺激手段和解释方法。此外，应该指出的是，所有其他EEG基本参数，如主导频率或连续性，都需要进行评估，以便提供一个完整的解释。