肯尼迪病又称脊髓延髓肌肉萎缩症，是一种X连锁的神经遗传变性疾病，美国的发病率为男性中1/，但芬兰西部和意大利报道的发病率更高，分别为13/和3.3/。
临床表现以缓慢进展的肌无力、痛性痉挛及震颤等起病，逐渐出现肢体、延髓部及面部肌肉萎缩，可伴有男性乳房发育和生殖功能降低等雄激素不敏感表现。
肯尼迪病的致病基因是位于Xq11-q12的雄激素受体基因，因其第一个外显子N’端的一段CAG重复序列异常增多而致病。文献报道该CAG重复序列在健康人中的最大次数是36次，而肯尼迪病患者平均为46次，最少为40次。
日本学者对名健康人和例肯尼迪病患者测序发现，健康人CAG重复次数为14~32次，平均(21±3)次，而肯尼迪病患者为40~55次，平均(47±3)次。
在肯尼迪病中CAG的重复次数具有遗传的相对不稳定性，其与起病年龄和疾病的严重程度呈负相关；但也有不同结果的报道。
年，Li等在KD患者残存的运动神经元内发现异常的核内包涵体。免疫组化研究表明，包涵体的主要成份是断裂的AR氨基端。这些包涵体无法降解，这可能是导致神经元凋亡的原因。睾酮可加速突变AR的核移位。
对KD转基因鼠给予药物或手术去势治疗后其肌无力症状可获得戏剧性好转，体重增加，寿命恢复至正常，运动神经元内的核包涵体显著减少，达到临床治愈的效果。
年和年，Adachi等相继在SBMA转基因鼠和KD患者细胞中发现广泛分布的突变AR蛋白寡聚体。这些寡聚体的长度在～nm，它们不仅存在于细胞核中，也存在于细胞浆中；不仅存在于运动神经元中，也存在于其他神经元和内脏细胞中。
这种病理现象要远比核包涵体更为常见，且和CAG重复序列数目相关。扩张的PolyQ通过氢键形成了反向平行折叠的b-条带，从而构成寡聚体。
目前认为，突变AR蛋白寡聚体弥漫性核积聚和胞浆积聚是与KD临床表现密切相关的最重要的病理改变。
肯尼迪病男性发病，起病隐匿，病程较长。各国报道的发病年龄也不尽相同，为40~60岁，病程为(27.3±2.3)年，大多病死于并发症如吸入性肺炎等。年的一项研究发现，肯尼迪病患者的发病年龄可能更早些，平均发病年龄41岁(18~64岁)，患者从起病至诊断约延误5.5年。
起病症状：主要有痛性痉挛(32%)、乏力(31%)、肌束震颤(23%)、乳房发育(7%)，肌无力一般多见以下肢开始(50%)。缓慢进展，出现延髓部、面部及四肢肌肉萎缩，同时可能伴有雄激素不敏感表现和内分泌紊乱。
需特别指出的是多数患者也有不同程度的感觉减退，但一般为亚临床表现。
虽然目前认为肯尼迪病为下运动神经元病，但也有研究表明肯尼迪病存在额颞叶认知功能障碍，表现为言语流畅性障碍、概念形成异常以及显著的记忆力下降。
MR波谱显示大脑皮质运动区的NAA/Cr比值明显降低，但需进一步研究。
一项对象为39名肯尼迪病患者的自然病程研究结果如下：平均诊断为该病的年龄为54岁（36-77岁），平均病程13年（3-26年），患者的10年存活率为82％。
另一项对象为名肯尼迪病患者的自然病程的回顾性研究结果如下：出现手部震颤的平均年龄为33岁，出现肌肉力弱的平均年龄为44岁，上楼需手扶栏杆的平均年龄为49岁，出现构音困难的平均年龄为50岁，出现吞咽困难的平均年龄为54岁，需拄拐的平均年龄为59岁，需轮椅的平均年龄为61岁，其中21名病人出现肺炎的平均年龄为62岁，15名死亡患者的平均年龄为65岁。
肯尼迪病患者的血清肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)轻度升高，可能与患者存在轻度的肌纤维破坏有关，尿酸和内分泌指标也可见异常表现。
肌电图呈神经源性改变，感觉神经动作电位波幅降低，感觉神经传导速度减慢，其中股四头肌的检出率较高，这与下肢肌无力从近端起病以及下肢症状最为严重有关。
日本学者研究认为，在肯尼迪病中CAG重复数目可影响患者的神经电生理表型，CAG重复数目较小(47次)时感觉神经动作电位下降明显，而重复数目稍多(47次)时运动神经动作电位下降明显。
腓肠神经活检:可见大的有髓纤维减少，少量纤维脱髓鞘，施万细胞变性；肌肉活检可见神经源性肌萎缩和肌纤维群组化现象。
最新研究认为，由于AR蛋白在人体肾脏、骨骼肌、肾上腺和阴囊皮肤细胞中均有表达；活检表明阴囊皮肤上皮细胞中AR蛋白的聚集程度与脑干运动神经元中聚集程度相吻合，且与CAG重复次数相关，与运动功能呈负相关，因此提议用检测阴囊皮肤上皮细胞内的多聚谷氨酰胺作为监测肯尼迪病病程的生物标记物，以指导临床治疗及预后。
肯尼迪病的诊断主要基于患者的特征性临床表现、神经电生理表现、CK的水平、肌肉活检及影像学表现。
新的欧洲神经科学联合会(EFNS)指南将患者CAG重复序列数目≥35次定为诊断肯尼迪病的依据。
鉴别诊断
亮丙瑞林(leuprorelin)是一种黄体生成素释放激素类似物，可抑制促性腺激素的分泌；应用亮丙瑞林的小鼠在症状和组织病理表型方面都有显著改善，而且已有多个临床试验证实亮丙瑞林可以抑制疾病的进展。
醋酸亮丙瑞林是一种促黄体激素释放激素衍生物，可抑制垂体释放促性腺激素，抑制睾丸释放睾酮，达到药物去势的目的。其微球制剂为缓释剂型，常用剂量为3.75mg/28d，皮下注射，可长期维持血中极低的睾酮水平。作为前列腺癌的治疗药物，醋酸亮丙瑞林已上市多年，长期的临床实践表明，其安全性和耐受性良好，主要不良反应为性能力的丧失。
年，Banno等发表了第一个醋酸亮丙瑞林治疗KD的Ⅱ期临床研究。结果显示，与对照组相比，治疗组患者阴囊皮肤核内包涵体显著减少，患者环咽肌开放时间延长。
年，Katsuno等发表了JASMITT研究。这是首个醋酸亮丙瑞林治疗KD的大样本多中心随机双盲安慰剂对照研究，共纳入例患者，随机分为治疗组和对照组。结果显示，治疗结束与开始时相比，治疗组患者钡残留量减少5.1%，而对照组增加0.2%，但两组间无统计学差异。亚组分析表明，病程小于10年的患者，钡残留量的减少与对照组相比有显著性差异。这一结果似乎说明越早使用亮丙瑞林，患者的受益越多。
年，Yamamoto等的一项小样本前瞻性开放式研究显示，长期使用亮丙瑞林——平均疗程3.5年，并不能使患者下肢近端肌力得到改善。但其中基线时力量较好或病程＜6年的患者，肌力下降的幅度较小。
此外，国内外还有一些开放性研究显示，醋酸亮丙瑞林可延缓KD患者病情进展。
但迄今为止，醋酸亮丙瑞林仍是临床证据最多的治疗KD的药物。未来，仍需要更大规模的，评价指标更全面的随机双盲对照研究来评价其疗效。
自肯尼迪病被发现的多年来，尤其是动物模型的成功建立后，国际上对其临床特点、发病机制和治疗的研究有了很大进步；但国内仍缺乏相关方面的研究，临床上也容易被误诊和漏诊。
病例1：3例Kennedy病患者的临床、病理与分子遗传学研究
例1男，39岁。因“四肢无力10余年，加重4年”入院。
入院前10年无明显诱因自觉四肢无力，跑步慢、不能快走、上楼梯困难及双上肢举物困难，活动量增大时症状加重，平地走路及持物尚可。
无饮水呛咳、吞咽困难，无感觉和二便障碍。
近4年来上述症状渐加重。目前生活和工作基本不受影响。
否认高血压病、糖尿病、甲状腺功能亢进等病史。适龄结婚，育2女，体健。否认家族史。
查体：未见乳房女性化，外生殖器未见异常。神志清楚，言语流利，舌肌轻度萎缩、纤颤，口面部轻微抽动，双上肢近端肌肉及胸肌轻度萎缩，可见肌肉跳动，双上肢姿势性震颤，四肢近端肌力Ⅳ级，远端肌力V-级；肌张力正常；共济运动稳准；深、浅感觉正常；双上肢反射(+)，双下肢腱反射(-)，病理反射(-)。
实验室检查：肌酸激酶(CK)U/L，总胆固醇(TCH)5.94mmoL/L，低密度脂蛋白3.38mmoL/L，余血生化各项正常。血糖及甲状腺功能正常。血睾酮(testosterone，TSTO).80ng/dL(~ng/dL)，余性激素水平正常。
例2，男，40岁。因“双下肢近端无力6年，双上肢近端无力3年”入院。
入院前6年无明显诱因出现双下肢近端无力，跑步慢。
4年前出现上楼梯困难，3年前出现双上肢近端无力，持重物时明显。上述症状缓慢进展，目前生活和工作基本不受影响。
自觉右面部及双上肢近端肌肉可见肉跳，近2个月出现性功能下降，无饮水呛咳、吞咽困难，无感觉和二便障碍。
否认高血压病、糖尿病、甲状腺功能亢进等病史。
查体：未见乳房女性化。神志清楚，言语流利，舌肌明显萎缩、纤颤，左面部及双上肢近端可见肉跳，双上肢近端肌力Ⅲ级，远端肌力Ⅴ级；双下肢近端肌力Ⅳ级，远端肌力V级；肌张力低下；共济运动可，深、浅感觉正常。双上肢腱反射(++)，双下肢腱反射(+)。病理反射(-)。
实验室检查：肌酸激酶(CK)U/L，余血生化各项正常。血糖及甲状腺功能正常。血雌二醇(E2)45.28pg/mL(11.6~41.2pg/mL)，余性激素水平正常。
例3，男，34岁。因“乳房增大伴双手不自主抖动20年，双下肢无力3年”入院。
入院前20年患者双侧乳房增大伴双手不自主抖动，平举时明显。3年前无明显诱因出现双下肢无力，不能正常奔跑、上楼梯困难、蹲位站立困难，行走时髋部轻微左右摇摆。双上肢轻微无力，尚可提重物。四肢偶有肉跳感。无肌肉疼痛，无感觉障碍，无饮水呛咳、吞咽困难，无二便障碍。
近3年来上述症状逐渐加重。目前生活和工作基本不受影响。否认高血压病、糖尿病、甲状腺功能亢进等病史。
家族史：其外公、一哥及一姨表哥均从20多岁时出现手颤，30多岁时出现双下肢无力，哥哥乳房增大。查体：乳房女性化。神志清楚，言语流利，舌肌萎缩、纤颤，四肢近端肌力V-级，远端肌力V级；肌张力正常；共济运动稳准；深、浅感觉正常；双上肢反射(+)，双下肢腱反射(-)，病理反射(-)。
实验室检查：CKU/L，余血生化各项正常。血糖及甲状腺功能正常。E.05pg/mL，黄体生成素(LH)16.40mIU/mL(1.5~9.3mIU/mL)，催乳素(Prolactin，PRL)17.82ng/mL(2.1~17.7ng/mL)，余性激素水平正常。
3例患者的AR基因CAG重复序列数目分别为45，45，52。
3例患者均表现为进行性肢体无力、肌肉萎缩，下肢为重，病情缓慢进展。累及延髓，表现为舌肌萎缩和震颤，但构音障碍或吞咽困难并不明显。3例均无客观感觉障碍，肌电图提示广泛神经源性损害，例1伴SNAP异常，例2伴SCV减慢。一般认为，SNAP降低是KD的普遍表现。3例患者血CK水平均升高，达正常人2~6倍；性激素水平亦存在异常，例1TSTO增高，例2E2增高，例3E2、PRL、LH水平均增高。
3例肌肉活检提示神经源性肌萎缩和肌纤维群组化现象，例3神经活检可见大的有髓纤维减少，施万细胞变性。
通过基因检测，3例患者的AR基因CAG重复序列数目均35，可确诊肯尼迪病。
本研究3例患者有1例追溯到家族史，其外公、哥哥及姨表哥均有类似病史，符合肯尼迪病x连锁隐性遗传的特点。另2例未发现家族中有类似临床表现的患者。
病例2：肯尼迪病6例的临床、电生理及病理特点
选择年1月~年12月6例基因检测确诊的KD患者资料。
临床特点：6例均为男性，发病年龄37~50岁，平均(40.5±0.1)岁，出现症状至确诊平均(7.2±0.1)年，起病隐匿，出现全身肌无力、肌萎缩、肌肉震颤、消瘦，进展缓慢。
均首先以双下肢无力起病，以近端受累为主，表现为上楼、跑步困难，下蹲站起费力；其中5例双侧对称性起病，1例非对称起病，右重于左侧；1例肌无力与肌萎缩同时出现。
6例均有双上肢无力，也以近端为主，表现为双手抬举费力、提重物困难，双上肢无力出现时间平均(4.3±0.2)年。
6例均出现不同程度球部症状，表现为声音嘶哑、构音障碍、吞咽困难，症状较轻，出现症状时间平均(4.7±0.1)年。
其他如痛性痉挛2例，肢体震颤1例，肌束震颤4例；感觉障碍(双下肢刺痛、酸痛)2例，内分泌系统改变(性欲减退、性功能下降)4例。
6例患者资料见表1。
体格检查：见6例患者均出现面、舌、肢体肌肉萎缩及纤颤(图1)；双下肢近端无力(3~5级)、肌萎缩，远端肌力不同程度减低，3例出现双下肢远端肌萎缩；双上肢近端、远端无力较轻(4~5级)，3例双上肢近端肌萎缩，5例手大、小鱼际肌轻度萎缩。所有患者腱反射消失或减退；病理征均为阴性，无感觉障碍及共济失调。
3例男性患者有乳房女性化表现(图2)。见表2。
表1：6例患者一般资料
图1：舌肌萎缩(患者1)
3例患者为散发，无KD家族史；另3例有明确家族史。见图3。
6例患者肌酸激酶(CK)均升高，4例PRL增高，2例FSH升高，1例睾酮升高，2例三酰甘油(TG)升高。1例脑脊液常规、生化、寡克隆电泳分析均正常。
图2：男性乳房发育(患者6)
6例患者AR基因检测CAG序列重复数均35次。
6例患者所检肌肉静息状态下均可见自发电位，运动单位电位时限增宽、波幅增高，大力收缩呈单纯相，提示广泛神经源性损害；运动神经传导速度(MCV)均正常，复合肌肉动作电位(CMAP)波幅正常或轻度减低。
共检测48条感觉神经，其中6条(患者1、4、5分别为3、2、1条)感觉神经传导速度(SCV)减慢，26条(患者1、2各2条，例5为4条，患者3、4、6各6条)感觉神经动作电位(SNAP)波幅降低，5条(患者1、2、4分别为1、2、2条)未引出波形；2例(患者4、5)H反射未引出或波幅减低；2例(患者1、5)F波频率减低或未引出。
表2：6例患者体格检查情况
肌肉活检：HE染色可见肌纤维大小不等，失去正常形态，可见角状萎缩肌纤维和少量肥大肌纤维，部分肌纤维核内移，偶见坏死肌纤维伴少量炎细胞浸润，未见变性及再生肌纤维。
改良Gomori染色未见镶边空泡、破碎红纤维。ORO、PAS、SDH染色未见特殊改变。COX、NADH染色见两型纤维分辨不清，可见明显肌纤维群组化现象。见图5。
图5肌肉活检病理情况(患者1、2、3)
A、B、D、E、G：HE染色(A、E：×；B、G：×)，两型纤维分辨不清、肌纤维群组化；C、D、F、H：NHDA染色(C、F、H：×；D：×)；“↙”表示部分肌纤维成角萎缩；“▲”表示周围肌纤维肥大
6例患者肌电图均见广泛运动神经源性损害，伴感觉神经损害，符合KD电生理表现。1例患者认知功能检测示记忆力下降、认知功能障碍。
本文5例首先以肌无力为表现，随后出现肌萎缩，肌活检结果提示神经源性损害，符合KD病理特点；1例肌无力和萎缩同时出现，肌活检提示主要为神经源性损害，但NADH染色见两型纤维区分困难，肌原纤维网紊乱，肌纤维周边酶活性高，提示可能伴有肌源性损害。
本文所有患者CAG重复数均35，确诊为KD。
病例3：伴双下肢乏力肯尼迪病2例及其肌电图报告分析
病例1，男，50岁，已婚，因“双下肢乏力1年，加重2个月”，于年5月27日来本院门诊检查。
患者1年内每次行走10min左右及上楼梯时出现双下肢乏力，偶有酸胀感，近2个月症状有所加重，无肢体麻木及肌肉疼痛，其他无明显不适。
患者有一弟，精神不正常，至今未婚；育有一女，体健。自诉性功能障碍，夫妻生活少。
查体：体胖，双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ-级。腱反射减弱，病理征阴性。双手伸手震颤明显，双侧乳房轻度增大。
门诊B超检查示脂肪肝、肝囊肿、胆囊息肉、结节性甲状腺肿，外周动脉硬化检查正常。
男性肿瘤筛查及甲状腺功能检查正常，肝功能检测示丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平轻度升高，未查血肌酸激酶(CK)。
肌电图检查：运动神经及感觉神经传导速度正常，波幅偏低；所检双拇短展肌、第一骨间肌、肱二头肌、三角肌及双股内侧肌、胫前肌、腓肠肌、胸锁乳突肌运动单位电位时限明显增宽，波幅明显增高(部分可见巨大电位)，大力收缩呈单纯相，未见明显失神经电位。
肌电图检查结果提示广泛神经源性损害。
后经基因检测确诊为KD。
病例2，男，42岁，已婚，因“双下肢乏力1年，加重2周”，于年2月6日入本院风湿科，2月8日以“多发性肌炎”来本科检查。
患者自述行走稍久(约m)即觉疲劳，有行走拖曳感，偶有双上肢麻木感，近2周上述症状有所加重。
患者有手抖症状20余年。否认家族遗传史，育有一子，体健。自诉性功能正常，无声音嘶哑、饮水呛咳等不适。
查体：双上肢肌力Ⅴ-级，双下肢肌力Ⅲ+级。左侧乳房女性化，舌肌萎缩明显，余无明显异常。
B超检查结果显示：脂肪肝。
性激素检查示雌二醇(E2)、黄体生成激素(LH)、促卵泡成熟激素(FSH)、催乳激素(PRL)水平轻度升高，抗核抗体及多肽抗体谱正常，男性肿瘤筛查正常，血CKU/L(本院参考值38~U/L)。
肌电图检查：广泛神经源性损害。
KD主要表现为肢体乏力，以双下肢乏力为主，可伴肌肉痉挛，束颤等症状。部分患者在无力症状出现前出现手抖史，且手部震颤史最短4年，最长20年。
本组2例患者均以双下肢乏力为主要症状，均有手部震颤史，其中1例伴感觉障碍及舌肌萎缩。除外神经系统症状，内分泌系统也可受累，包括葡萄糖及脂肪代谢异常等。
2例患者均有不同程度的脂肪肝，并有男性乳房发育、性功能减退等雄激素不敏感综合征的相关症状。
在疾病早期，雄激素不敏感症状甚至早于下运动神经元受累症状。肌电图检查均表现为神经传导速度正常，波幅偏低；针电极检查均呈广泛神经源性损害。
多数KD患者因血清CK水平升高、肌无力等表现极易误诊为肌病。
有研究报道，KD在发病1~2年可出现明显的舌肌萎缩。与运动神经元病不同的是，前者虽然舌肌萎缩明显，但早期球部功能保存完好，通常在发病后10~20年才会出现构音障碍、饮水呛咳和吞咽困难。
肌电图检查对于辅助诊断KD有重要的临床意义，主要表现为典型的广泛性神经源性损害改变，感觉神经波幅降低。因此，认识KD的电生理学特点对诊断KD有重要作用。
虽然KD最终需通过AR基因检测确诊，但在临床工作中遇到肢体乏力，特别是以双下肢近端无力为主诉，伴乳腺增生、舌肌萎缩等类似患者，首先应结合临床表现、体格检查、血清学及影像学等相关检查，通过结合肌电图检查的相关电生理特点，并与运动神经元病、多发性肌炎等相关疾病进行鉴别，以此可以减少误诊、漏诊现象。
病例4：Kennedy病系统性回顾国内研究情况
分别在万方数据、中国知网数据库中，以“Kennedy病”“肯尼迪病”“X连锁隐性遗传性脊髓延髓型肌萎缩”为关键词，检索7年1月1日至年12月31日发表的文献，最终纳入63篇文献，共例患者，加入本文报道的1例，共有例患者。
例Kennedy病患者分属于46个家系，其中9例患者标明CAG重复序列数40；1例标明CAG重复序列数50；9例未写明具体CAG重复序列数，但相应文献明确说明该患者已经基因检测证实，所以也纳入研究；1例仅在家系筛查时查出CAG重复序列数为54，但未出现临床症状，故未纳入研究，所以最终纳入患者例，其中只有3例为非汉族人，均为广西壮族。
例患者均为男性，发病年龄为13～61岁，其中6例患者未标明发病年龄，但文献中标明起病年龄范围为28～31岁和45～50岁，余例患者的平均发病年龄为(39.12±10.21)岁。
Kennedy病患者发病年龄集中在30～50岁，但是首次出现临床症状的年龄20岁的患者也有8例，说明KD病患者在青少年期即可出现临床症状。
从发病至确诊最短时间为1个月，最长为个月(36年)，平均时间为(.79±83.86)个月，从发病至确诊时间≥10年的患者有46例(27.06%)，≥20年14例(8.24%)。
例患者的平均就诊年龄为(48.04±8.94)岁。
去除9例未明显标明CAG重复序列数的病例，余例患者的CAG重复序列数最小为35，最大为65，平均为49.00±4.66，对其发病年龄和CAG重复序列数行Pearson相关性分析，结果显示两者呈负相关(r=-0.，P=0.)。
临床表现：例Kennedy病患者中最常见的首发症状为双下肢无力，尤其是双下肢近端无力(93例，54.71%)，其次是四肢无力(38例，22.35%)，以手部震颤为首发临床表现者11例，以乳房发育为首发表现者7例，以上肢肌力弱起病者11例，以延髓症状起病者4例，以性功能下降起病者2例，以下肢痛性痉挛者2例，以肢体麻木起病者2例。
随着疾病的发展，至就诊时出现雄激素不敏感的临床表现，包括乳房发育和(或)性功能减退者共93例(54.71%)，43例患者无乳腺发育和性功能下降，另有34例文献中未说明是否有乳腺发育和(或)性功能下降的表现。从发病至确诊≥个月的患者中，除1例未标明外，其他13例患者均存在乳腺发育和(或)性功能下降。例(84.12%)患者有舌肌萎缩及纤颤，但大部分文献未说明患者是否有明显的饮水呛咳。
肌力下降患者中四肢近端、远端肌力最低为3级，即使是从发病至确诊时间为个月的患者，就诊时亦没有出现瘫痪在床的情况，但是需借助轮椅。
例患者的神经系统体格检查均以下运动神经元体征为主，可见轻度的肌肉萎缩、束颤，肌力轻度减退且以肢体近端明显，腱反射减弱或消失。
生物化学指标：去除33例文献中未说明肌酸激酶具体数据的患者和1例报告正常的患者，余例Kennedy病患者的肌酸激酶水平为84～U/L；肌酸激酶正常和未明确说明肌酸激酶增高者共15例，余例(91.18%)患者肌酸激酶升高。
例患者文献中写明了血糖水平，其中14例患者诊断为糖尿病、1例患者空腹血糖升高。
例写明了三酰甘油水平，升高者56例；
例写明了低密度脂蛋白水平，升高者21例；
例写明了胆固醇水平，升高者23例；
77例写明了甲状腺功能指标，其中1例诊断为甲状腺功能亢进症；
例写明了谷氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平，其中17例患者出现谷氨酸转氨酶轻至中度升高，18例患者出现天冬氨酸转氨酶轻至中度升高。
闫振文中山二院扫一扫下载订阅号助手，用手机发文章赞赏