詹姆斯·威尔逊。图片来源：MatthewBender
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年，杰西·盖尔辛格（JesseGelsinger）在接受宾夕法尼亚大学詹姆斯·威尔逊（JamesWilson）实验室主导下的试验性基因治疗后死亡。这场悲剧使得威尔逊的事业中断，整个行业的发展几近停滞。在此之后，威尔逊和他的团队痛定思痛，用了近十年的时间来寻找更安全的基因疗法。如今，威尔逊实验室每年可支配的经费预算达万美元，他正和众多合作伙伴一起重新推动基因治疗的发展。
来源丨CEN作者丨RyanCross编译丨崔辰编辑丨魏潇对于习惯了药物研发的缓慢过程的人来说，基因治疗前进的速度几乎和闪电一样快。不久前还很难筹集到的资金，如今像潮水般涌入研发基因疗法的实验室和公司。美国FDA甚至连申请书都要处理不过来了——他们预计年会收到多份此类临床试验申请。而对于那些在过去三十多年里经历过基因治疗的高峰和低谷的人来说，这种发展速度既令人兴奋，又引人担忧。
这其中，宾夕法尼亚大学基因治疗项目以及罕见病中心负责人、64岁的詹姆斯·威尔逊（JamesWilson）可能比其他人更为紧张。
20年前，基因治疗领域发生了一起被大众熟知的悲剧。一位名叫杰西·盖尔辛格（JesseGelsinger）的年轻人在接受威尔逊开发的试验性基因治疗后死亡。杰西由于基因缺陷患有一种罕见的肝脏代谢疾病。威尔逊实验室开发的基因治疗方案打算用治疗性基因修复受损的基因，但作为基因载体的腺病毒却让他的免疫系统过载了。在接受治疗后的第四天，杰西不幸去世。
这场事故不仅带来了杰西家人对宾大的一纸诉状，还让整个基因治疗行业开始崩溃。众多投资者纷纷撤回资金，初创公司接连倒闭。威尔逊被剥夺了全部头衔，所管理的基因治疗中心被解散，而他本人在年之前被禁止进行任何临床试验。
尽管如此，也许正因为如此，这场悲剧发生后，威尔逊缩小了实验室的规模，将精力放在了寻找更加安全的病毒载体上。他们发现并推广使用了一些新型腺相关病毒（AVVs），其中一种用在最近被批准的基因疗法Zolgensma中，该疗法曾挽救了患有致命神经系统疾病的婴儿的生命。
而且这仅仅是个开始。根据宾夕法尼亚大学的的最新统计，已有约有42家公司，近个药物研发项目使用了威尔逊研发的AAVs载体。其中11家公司已经获得了Regenxbio公司（威尔逊于9年创办的一家公司）的专利许可。随着未来十年更多的基因疗法进入市场，这将为宾夕法尼亚大学带来更多的利润和收益。
“十年前，没有人愿意与詹姆斯有任何瓜葛，现在每个人都想与詹姆斯合作或是给他投资。”Regenxbio的首席执行官肯·米尔斯（KenMills）说。
无论是对威尔逊的职业生涯还是对整个基因治疗领域来说，这都是一次令人震惊的涅槃重生。有人认为威尔逊促成了基因治疗的复兴，也有人指责他令该领域在20年前几近覆灭。但有一点是不容辩驳的，那就是要讲述基因疗法的故事，你就无法回避詹姆斯·威尔逊这个名字。
生命的代价年12月22日，保罗·盖尔辛格（PaulGelsinger）发现十几岁的儿子杰西正在控制不住地呕吐。他的疾病又一次发作了。这是一种杰西在出生时即患有的罕见遗传病，他体内维持氮正常代谢的鸟氨酸转氨甲酰酶（nithinetranscarbamylase,OTC）的水平较低。这让杰西血液中氨的浓度已经到达了非常危险的水平。
与其他一些患有OTC缺乏症的人相比，杰西的情况要好得多。他的肝脏能够产生少量的酶。但是，这种病依然害杰西几乎丧命。年4月，当他在接受半年一次的例行身体检查时，与自己的医生讨论了基因疗法试验，之后他决定主动参加宾夕法尼亚大学人类基因疗法研究中心组织的试验。据他的父亲说，杰西表示最坏的结果不过就是死亡，但是“这可能会帮助医生找到拯救其他患病婴儿的方法”。18岁的杰西·盖尔辛格。图片来源：TheArizonaDailyStar/APPhoto这个位于费城的基因疗法研究中心是当时该领域内最大的一座研究中心，威尔逊正是这一机构的负责人。这家研究中心背负着威尔逊上世纪80年代还是一名学生时的一项宏伟志愿，彼时他正在密歇根大学医学院攻读临床医学和基础医学的博士学位，亲眼见证了一些由罕见遗传疾病引起的灾难性后果，这让他渴望创造出彻底治愈病人的方法。基因疗法在理论上很简单：既然遗传性疾病是由基因异常引起，那么使用正常基因来代替异常基因，就能够彻底解决问题。真正的挑战在于如何让治疗性基因进入体内。威尔逊和其他人尝试将基因包裹在腺病毒的外壳中，腺病毒能够携带外源基因进入活细胞并进行扩增。威尔逊认为，与同时期的一些治疗方法相比，基因疗法并没有那么极端。外科医生已经能够将整个肝脏移植给患有OTC缺乏症的儿童，弥补他们身体中缺失的酶。那为什么不能进行基因的替换呢？几个月后，杰西飞往费城，开始参加试验。年9月13日，医生向他体内注射了一针携带治疗性基因的高剂量病毒：相当于每千克体重含有6亿个腺病毒。一名年轻女性也在那些天接受了相同剂量的治疗。杰西是该研究中的第18名病人，也是最后一个。在他之前，最常见的副作用为高烧及流感样症状。但杰西的健康状况在注射病毒后迅速恶化。他的免疫系统失去控制，器官开始衰竭。尽管医生竭力挽救他的生命，他还是在注射后第4天不幸离世。9月17日，在医生宣布脑死亡后，他的家人同意撤去生命支持设备。杰西的死引发了公众对基因疗法的恐惧。管理部门开始调查这起悲剧。突然之间，所有的目光都聚焦到了威尔逊和他的实验室身上。“詹姆斯是一个高调的天才”，他在密歇根大学的导师山田忠孝（TachiYamada）说道。“而且你们都知道天才的下场是什么。一不小心就会成为众矢之的。”威尔逊从未见过杰西。在这次事故发生几年前，大学就禁止了威尔逊与患者的接触。因为他成立了一家叫做Genovo的生物科技公司，这家公司会为研究提供临床试验所需的资金，并有权将他的研究成果进行商业转化。在杰西去世后，威尔逊身上的商业联系催生了一些传言，认为他为了利润而不顾一切。这成为了媒体报道的焦点。当年十一月底，威尔逊与杰西的父亲保罗见了面。保罗回忆到当时威尔逊一直在谈论他的研究所，描述悲剧发生后研究所里士气是何等低落，一些人正在打算离开。“我必须打断他，并告诉他：詹姆斯，事情对于我来说更糟糕，你并没有失去一个孩子。”威尔逊终于停下了——他自己也有四个孩子。“他是一个有野心的家伙”，保罗说。“正是这种野心让他陷入了麻烦”。保罗一开始认为威尔逊是真的在为儿子考虑。但是在那次会面之后，他的想法很快发生了变化。杰西死后，FDA出具了一份报告，罗列出威尔逊团队在试验过程中所犯下的数项过错及失败，并于0年初关停了宾夕法尼亚大学基因疗法中心的所有临床试验。同年，盖尔辛格一家选择起诉宾夕法尼亚大学，认为威尔逊与Genovo的商业联系以及迫切想成为世界上第一个治愈遗传疾病的科学家的愿望，导致研究人员拿杰西的生命做了不必要的冒险。尽管这场官司在6周后就以庭外和解的方式结束，但是宾夕法尼亚大学、FDA及司法部开展的调查却持续了数年之久。这让整个领域陷入了困境。对于部分研究人员来说尤其令人沮丧，因为他们已经开始尝试使用另一种基因传递载体：腺相关病毒（adeno-associatedviruses,AAVs）。尽管名字类似，但它与威尔逊使用的腺病毒并非同类。AAVs于年作为腺病毒污染物被发现。很多病毒学家认为研究AAVs就是浪费时间，因为它们和任何疾病之间都不存在关联。但正是这种无关联性使得AAVs在之后成为了基因疗法最宝贵的财富。“整个领域遭受重创、资金枯竭，原因就是投资人无法区别腺病毒和AAVs之间的差异”，北卡罗来纳大学基因疗法中心主任理查德·裘德·萨穆尔斯基（RichardJudeSamulski）表示。“我们都得为威尔逊的事故付出代价。“金矿”威尔逊曾经的导师山田忠孝一种