前言
中华医学会第二十四次全国儿科学术大会于10月24～26日在广东珠海隆重召开。近百场大会发言分别从基础研究到临床诊治等多个角度讲述了各种儿科常见病与罕见病的发病机制及最新研究进展，通过前瞻性研究、病例报告等形式总结了相关疾病的诊治特点，并分享了国际上最新共识指南的更新与要点，会议高质量内容代表了我国儿科学科发展的最高水平。
此次会议中的康复专场囊括了儿科疾病的最新康复技术研究热点与康复诊疗经验，儿科分会康复学组组长重庆医院肖农教授为专场开幕致辞。
在神经与罕见病专场，由儿科分会神经学组和罕见病学组两位组长，医院姜玉武教授以及医院王艺教授领衔的多位国内神经领域的大咖针对儿童常见或罕见神经系统疾病的最新诊治进展进行了精彩纷呈的专题报告。
随着年中国SMA管理专家共识的发布，SMA诊治进展在本届大会上备受瞩目。医院熊晖教授、医院周水珍教授、医院李惠教授和广州妇女儿童医疗中心的徐开寿教授分别针对「SMA诊治进展」「诺西那生关键临床研究解读」「SMA运动功能评估」以及「SMA的康复干预」几个方面，为与会学者分享了SMA的诊治现状及相关研究进展。
SMA诊治进展SMA是一种罕见严重的遗传性致残致死性疾病（图1），于年由Werdnig首次描述，直到年发现运动神经元存活基因（SMN）的变异是该病的主要致病原因。SMN分为SMN1和SMN2，约95%的受影响个体具有SMN1纯合缺失，其他个体具有复合杂合突变或点突变等。
图1：SMA是一种罕见严重的遗传性致残致死性疾病
SMN2是一种「Backup」基因，与SMN1高度同源，约有5个碱基差异。由于SMN1基因缺失/突变，SMN2基因无法产生足够功能性的SMN蛋白（图2），低水平的SMN蛋白允许胚胎发育，但不足以维持脊髓运动神经元的存活，最终导致脊髓前角运动神经元退化，引起SMA[1]。研究显示，SMN2拷贝数与SMA疾病预后存在一定关联，SMN2拷贝数增加是患者生存的重要保护因素[2]。
图2：SMN1基因缺失/突变导致SMN蛋白缺乏
SMA临床可分为5个主要亚型（0-IV）；患者的临床表现及预后不尽相同。
SMA0型是最严重的类型，出生前发病，生存期通常6个月，呼吸衰竭是死亡的主要原因[3]；
SMAI型发病于0～6个月，超过90%未接受治疗的SMAI型患者2岁之前会死亡或需要永久性通气支持[4]；
SMAII型和III型患者的临床表现相对I型较轻；
SMAIV型患者表现最轻，发病于成年，通常表现正常，寿命不受影响[3]（图3）。
熊晖教授指出，无论SMA类型如何，SMA患者的肌力和运动功能随时间的推移而下降，且去神经支配严重程度均随时间的推移而恶化（图4）。
图3：SMA临床分型
图4：SMA患者的肌力和运动功能随时间推移而下降
熊晖教授提到，基因检测是确诊SMA的金标准，对于临床表现典型的患者，应尽快进行基因检测给予确诊（图5）。在疾病管理方面，SMA需要临床MDT团队共同参与，涵盖神经、呼吸、消化、骨科、康复、营养、遗传等相关学科。针对疾病的修正治疗是目前较为有效的治疗方式，国内已上市的诺西那生钠注射液是一种反义寡核苷酸，可改变SMN2基因的剪接，增加全功能性SMN蛋白的产生，属于一种疾病修正疗法药物[5]。
图5：SMA基因诊断流程
诺西那生钠注射液通过鞘内注射给药，可以直接将药物输送到脊髓周围的脑脊液中，从而改善运动功能、提高生存率，改变SMA的疾病进程。此外，熊晖教授谈到，磷酸化神经丝重链（pNF-H）是SMA潜在的生物标志物，可能会大幅提高临床试验效力并有助于实际研究，以及预测药物治疗效果。目前pNF-H尚在研究中。
诺西那生关键临床研究解读
诺西那生钠注射液是全球首个也是目前在中国上市的SMA治疗药物，目前已进行过两项III期临床研究，以及其他多项研究，入组患者超过名，年龄覆盖婴儿至成人，是目前在SMA患者人群所进行过最大的临床研究计划（图6）。
图6：诺西那生在广泛年龄段SMA患者均有临床研究证据
周水珍教授分别介绍了诺西那生针对婴儿型、晚发型以及症状前患儿的临床研究（图7）：
图7：诺西那生多项临床研究结果
婴儿型（I型）的ENDEAR研究结果显示，诺西那生治疗患者运动里程碑应答比例（HINE-2评估）显著高于对照组(51%vs.0%)；诺西那生治疗组中，22%的患儿获得完全竖头，8%的患儿独坐，1%的患儿独站；诺西那生能显著延长患者总生存期和无事件生存期[6]。ENDEAR-SHINE长期研究结果显示，无论治疗起始年龄，诺西那生治疗均可获益；疾病早期起始治疗可获得更大的临床获益（图8）。诺西那生长期治疗具有良好的安全性和耐受性[7]。
诺西那生治疗晚发型（II、III型）患者的CHERISH研究结果显示，诺西那生治疗的患者运动功能显著改善（HFMSE评分，RULM评分），治疗的患者15个月HFMSE评分平均增加3.9分；与假手术对照组相比，诺西那生治疗组患者达到新WHO运动里程碑比例呈增加趋势；诺西那生具有可接受的安全性/耐受性[8]。CHERISH-SHINE研究结果显示，所有患者，包括CHERISH中的假手术对照组的患者，在SHINE研究中接受诺西那生治疗后得到治疗获益；诺西那生长期治疗具有良好的安全性和耐受性，与既往研究一致[7]。
诺西那生治疗基因检测诊断为SMA的症状前婴儿（被认为最有可能发展为SMAI或II型的婴儿）的疗效和安全性研究（NURTURE研究）仍在进行中，中期分析结果发现，所有受试者均存活；受试者正在实现SMAI型或II型患者通常无法获得的运动发展指标，并且正在继续实现与正常儿童一致的运动发展指标[9]。
截至年9月，全球已有超过9,名儿童成人SMA患者接受了诺西那生治疗，部分参与临床研究的患者最长已持续治疗6年[10]。
SMA运动功能评估
SMA的特点为运动神经元退化导致患者肌肉无力、萎缩，甚至致残、致死，位居2岁以下儿童致死性遗传病的首位[11]。SMA运动评估包括最大功能的评估以及最大耐受的评估（图8）。李惠教授强调，评估的临床意义在于以下几个方面[12]：明确无力和运动功能降低是所有SMA类型的主要临床表现；
在不同程度协助下，患者能在家、学校、社区和工作环境中活动；
对于绝大多数患者，微小的功能改变对家庭和照顾者都意义重大；
对于许多患者，没有变化（稳定）与功能改善同样重要。
图8：SMA运动评估内容
国际上认可的运功功能评估方法医院婴儿神经肌肉疾病测试（CHOP-INTEND），Hammersmith婴儿神经系统检查（HINE）-2，WHO运动里程碑，Hammersmith运动功能量表扩展版（HFMSE），修订上肢模块（RULM），6分钟步行试验等[13]。其中WHO运动里程碑最为简便，HFMSE为经典的量表，可应用于各型SMA。
李惠教授强调，使用这些量表评估SMA患儿运动功能应遵循以下原则：
应按照难度从易到难的效应进行选择；
除非另有说明，应按照所列顺序进行每一项测试；
使用标准化的程序手册和评分表；
患儿、家长及评估师均应做好评估前的准备，理想状态下，同一患者在一天的同一时间，由同一评估师进行评估；
按疾病分型，年龄，按需选择评估方法（图9）。
图9：SMA患者的功能结局指标
SMA的康复干预
徐开寿教授结合年SMA诊断与管理推荐，强调多学科管理（MDT）是SMA管理的核心（图10），对于运动功能水平不同的患儿，其康复目标不同：
对于不能坐的患儿，康复重点在于优化功能，最小化损害，增加对各种姿势的耐受性；
对于能坐的患儿，康复重点在于预防挛缩和脊柱侧凸，维护、恢复或促进功能和活动性；
对于能走的患儿，康复重点在于维持、恢复或促进ROM、功能和活动性，改善平衡和耐力[13]。
图10：MDT是SMA管理的核心
根据SMA患儿的运动功能、呼吸功能及吞咽功能评定情况，需要对患儿进行康复干预。徐开寿教授详细介绍了SMA患儿康复干预方法，包括功能性运动训练、牵伸训练、抗重力位活动、移动或转移、辅助步行训练、水疗、适应性游戏、吞咽功能训练等。此外，徐开寿教授结合临床经验，对于一般物理治疗和康复以及辅助器具的一般使用给予了适当建议。
徐开寿教授最后强调，针对处于功能障碍的患儿，应根据评估结果制定针对性的个体化康复方案。
小结
SMA是一种罕见的常染色体隐性遗传神经肌肉病，该病主要表现为肌肉无力、萎缩、运动功能进展性下降。随着对SMA的认识逐渐加深，对该病的治疗也不断取得新的进展。MDT是管理核心，以诺西那生为代表的针对SMN为靶点的治疗药物可以帮助SMA患者达到运动里程碑，显著改善并维持SMA患者运动功能，并且显著增加SMA患者无事件生存时间。
SMA患儿的管理需要多学科协作，而准确的运动功能评估对患儿的病情判断及康复干预具有重要指导意义，康复干预可减少或预防SMA患儿的并发症，延缓病情进展，维持其日常生活活动，提高患儿生存质量。
参考文献：
[1]VerhaartIEC,etal.OrphanetJRareDis.;12(1):.
[2]PetitF,etal.MuscleNerve.;43:26-30.
[3]MarkowitzJA,etal.PediatricNeurology.;46:1-12.
[4]FinkelRS,etal.Neurology,;83(9):-.
[5]SumnerCJ,etal.Oralpresentationat:71stAnnualMeetingoftheAmericanAcademyofNeurology(AAN);May4-10,;Philadelphia,PA.
[6]FinkelRs.etal.NEnglJMed.;(18):-.
[7]FinkelR,etal.Presentedat:AmericanAcademyofNeurologyAnnualMeeting(AAN).May4th-10th.;Philadelphia,PA,USA.
[8]MercuriE,etal.NEnglJMed.;:-.
[9]NURTUREstudyinterimanalysisdatacutoffdate:29March.
[10]Biogenfinancialresultsandbusinessupdate,3rdquarter.Availablefrom:白癜风诊疗目标白癜风怎样治疗最快