01
病例报告
患者男，23岁。因“饮水呛咳、吞咽困难，四肢乏力2个月”于年2月入院。2个月前无明显诱因出现饮水呛咳、吞咽困难，只能进少许半流质饮食；讲话时吐词不清、言语含混；四肢乏力，以双上肢明显，表现为双手持物欠灵活、穿衣受限、双上肢不能平举，逐渐波及双下肢，出现步态不稳，上楼梯费力。医院，行颅脑CT检查显示小脑半球低密度影，颅脑MRI检查示左侧放射冠区腔隙性梗死，双侧小脑半球软化灶（未提供影像学图片）。给予对症治疗（方案不详）后患者症状无缓解，遂就诊于医院。患者8岁时因外伤致双眼失明（具体不详），既往无特殊传染病及遗传家族史，无吸烟、饮酒史，起病以来体重下降约16kg。入院查体：意识清楚，对答切题，言语含糊，反应力、定向力、记忆力、计算力正常，双眼球内陷，双眼失明，无光感，左侧鼻唇沟稍变浅，伸舌居中，咽反射减弱，颈软，四肢肌肉均有不同程度萎缩，双上肢肌力III级，双下肢肌力IV级，四肢肌张力正常，右下肢膝反射、踝反射亢进，右侧Babinski征阳性，脑膜刺激征阴性。血常规、电解质、肝肾功能、心肌酶、肌钙蛋白、甲状腺功能、肿瘤标记物、凝血功能检查未见异常。脑脊液压力正常，脑脊液常规、生化指标均未见异常。肌电图（EMG）检查结果显示，四肢神经源性损害，以左下肢和右上肢明显，感觉系统正常。患者入院后给予改善微循环、营养神经、针灸、理疗及对症支持等治疗，症状仍逐渐加重。4d后复查EMG结果示广泛脊髓前角运动神经元损害，脑干运动神经元损害可能；体感诱发电位检查示合并中枢体感通路受损病变；头颅CT检查示右侧小脑半球病变，左侧小脑半球局部脑沟增宽或软化灶可能；头颅MRI示双侧小脑半球软化灶，双侧大脑半球脱髓鞘病变，轻度脑萎缩改变（图1）。基因测序显示患者含缬酪肽蛋白（valosin-containingprotein，VCP）基因异常，为c.G＞A（编码区第号核苷酸由G变为A）的杂合核苷酸变异，该变异导致了第89号氨基酸由Arg变为Gln（p.Arg89Gln），为错义突变（图2）。患者父母及其弟弟均未见该位点异常变异。诊断：肌萎缩侧索硬化（ALS）。予以改善微循环、营养神经、针灸、理疗等治疗2周，症状无明显好转。
02
讨论
ALS是一种以上、下运动神经元损害为特征的慢性、进行性神经变性疾病。临床主要表现为进行性的肌无力、肌萎缩，逐渐进展，感觉系统和括约肌功能一般不受累。该病于年被法国神经病学家Jean-MartinCharcot首次报道，临床罕见，年发病率约为（0.50-1.76）/10万，分为家族性和散发性。VCP基因突变是其病因之一。目前尚无有效治疗方法，患者平均生存期为3-5年。本例患者为青年男性，亚急性起病，临床表现为饮水呛咳、吞咽困难、四肢乏力，具有上、下运动神经元损害表现的体征，EMG检查示典型的神经源性损害，感觉系统未受累，头颅MRI提示双侧小脑半球软化灶，双侧大脑半球脱髓鞘病变，病灶主要分布在白质区域，考虑为运动神经损害可能，支持存在上运动神经元损害的证据，基因测序结果提示VCP错义突变，综合临床及实验室检查结果诊断为ALS。
遗传学研究发现了许多与ALS相关的遗传因素，这些因素最终可导致ALS运动神经元的退化。VCP基因突变约占家族性ALS的1％-2％，散发性＜1％。VCP是一种广泛表达的、具有多种细胞ATP酶活性的多功能成员，参与多个泛素依赖的细胞内过程。研究表明，在VCP突变中，常染色体显性、杂合性错义变异与一组表型（也称为多系统蛋白病）有关，其中包括包涵体肌病（IBM）、早发型Paget病（PDB）、肌萎缩性脊髓侧索硬化14型伴或不伴额颞叶痴呆（ALS-FTD），统称为IBMPFD。有研究证实，VCP蛋白是泛素自噬体成熟的关键，而交互响应DNA结合蛋白-43（TDP-43）是泛素包涵体的主要组成部分，细胞内TDP-43蛋白的异常集聚会导致细胞毒性从而介导VCP的突变。因此，目前认为VCP的错义突变会导致构象改变，最终导致细胞内弥漫性的泛素包涵体和TDP-43蛋白沉积。这可能是引起IBMPFD类疾病的发病机制。关于VCP基因突变可引起ALS早已被证实，而本例患者存在VCP基因c.G＞A位点突变，既往尚未见报道。该位点突变是否具有致病性，本研究小组拟进一步对该位点进行细胞功能实验验证。
中国神经免疫学和神经病学杂志年9月第26卷第5期
作者：王建（医院神经内科）徐祖才（医院神经内科）
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