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肌萎缩侧索硬化的主要研究进展（译）
肌萎缩侧索硬化是一种具有广泛临床表现的神经退行性疾病。基因和环境因素之间复杂的相互作用可以改变疾病风险和表型。关于这种相互作用，Henk-JenWesteneng及其同事研究表明，基于年龄和性别匹配的人群的对照相比，肌萎缩侧索硬化症患者发病前个体生活方式差异甚远。此外，这些作者指出C9orf72基因重复扩增的家族性病例和散发病例之间生活方式因素的差异，C9orf72基因重复扩增是肌萎缩侧索硬化最常见的致病突变。
肌萎缩侧索硬化症表型的变异性以及在其病程早期招募个体参与临床试验的需要导致了诊断标准的简化。GoldCoast标准于年发布，旨在取代更复杂的修订后的ElEscorial标准和Awaji标准，GoldCoast标准仅要求进展性的运动损害，且至少存在一个身体节段的上下运动神经元同时受累表现，或至少存在两处身体节段下运动神经元受累表现，前提是排除其他疾病进程。一项大型研究的回顾性分析对两个中心（包括名患者）的大型数据集进行回顾性分析表明，GoldCoast标准的敏感性与修订的ElEscorial和Awaji标准的敏感性相当。GoldCoast标准对于非典型肌萎缩侧索硬化表型，尤其是进行性肌萎缩变异型，具有更高的敏感性和特异性。
在最近的临床试验中研究了几种治疗药物。一项钙敏感剂左西孟旦的3期研究评估了其在肌萎缩侧索硬化症中通过稳定骨骼肌从而改善呼吸功能的潜力。不幸的是，这项研究没有达到减缓仰卧位慢肺活量检测的主要终点。
开放标签的CENTAUR试验2阶段扩展研究，苯丁酸钠和牛磺酸二醇复合制剂（称为PB-TURSO）维持了该方案可能改善ALS患者功能的希望。在这一延长的观察期内，参与者在随机分组后最多随访35个月，最初随机分配到PB-TURSO的个体的中位生存期增加了6.5个月。这种生存益处表明，苯丁酸钠和牛磺酸二醇的联合应用不仅可以减缓功能衰退，而且有可能提高生存率。需要第3阶段的研究数据来证实这一假设。
基于来自患者的诱导性多能干细胞的临床前研究结果和运动神经元高兴奋性的临床数据，启动了钾通道激活剂瑞替加滨的2期试验。主要终点是短时间间隔内的抑制强度的改变。这项工作显示了神经生理学结果指标如何被用作疾病药效学标志物的潜力。第2阶段试验的结果表明，瑞替加滨具有有益的治疗效果，但还需要进一步确认。
在最近的药物治疗临床试验中，在特定的患者亚组中得到了不同的益处，在快速进展的肌萎缩侧索硬化症患者中往往具有更有利的结果。此外，对疾病异质性的认识正在增加。因此，越来越需要在更短的试验期内测试新的药理和基因治疗方法。这些因素促使人们考虑更有效的试验设计。到目前为止，纳入功能终点的临床试验没有生存数据，也未提供足够的数据供欧洲医疗机构（EMA）批准治疗。因此，一个专家组根据安慰剂对照临床试验、基于人群的发病率队列和共享资源开放访问肌萎缩侧索硬化症临床试验数据库的数据提示了试验设计修改的建议。他们的建议已与EMA进行了讨论。其中最重要的是基于风险的患者选择，它利用多变量预测模型来确定个体风险状况和疾病进展率。其他建议是改进设计生存结果的评估（例如，延长随机随访期）并纳入事件驱动试验设计，而不是在研究开始前确定随访时间。最后一项建议是根据事件数量进行中期分析。
迫切需要生物标记物以便于诊断和优化试验患者分层。到目前为止，血清和脑脊液中神经丝轻链（NfL）和磷酸化重链（NfH）的含量在这方面最有希望。一项针对三个大型前瞻性美国队列的配对病例对照研究显示，血浆NfL升高可在诊断前5年检测到。一项大型多中心验证研究证实，血浆NfL是神经退行性变的有力标志物，尽管不是疾病特异性的。CSF和血清值的比较强调了CSFNfL和NfH以及血清NfL作为肌萎缩侧索硬化症诊断标志物的同等潜力。脑脊液中的NfH最适合区分肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆。
C9orf72重复扩增的病理机制越来越为人们所认识。MaorNof及其同事的一项研究阐明了重复扩增产生的二肽蛋白聚脯氨酸精氨酸如何通过转录因子TP53通过基因转录的表观遗传调节诱导凋亡途径，并最终导致神经退行性变，从而表明核孔蛋白p54消融是一种新的治疗策略。
肌萎缩侧索硬化症研究在已经得到越来越多的危险因素和机制的知识，并在生物标志物研究和试验设计方面获得进展。这一进展有望在未来几年中实现新治疗策略的快速评估和临床开发应用。
·原文翻译：
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主治医师
毕业于山东大学临床医学七年制，硕士研究生。从事神经内科临床工作。擅长神经系统常见病及疑难疾病诊治，如头痛、头晕、脑血管病、脊髓病变的诊治，擅长头痛及脑血管病的诊治与预防。已发表专业论文数篇。
·翻译指导：
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全国女医师协会神经病学分会委员
浙江省医师协会免疫学组副主委
30多年来长期从事神经内科常见病
擅长领域：神经内科常见病，多发病及疑难病的诊治工作，尤其擅长自身免疫性脑炎、重症肌无力，周围神经病诊治。
作者：李继川
审核：杨剑宏
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