讲者
韩蓝青
赛业（苏州）生物科技有限公司董事长
清华珠三角研究院人工智能创新中心主任
今天在这里，我想和大家谈谈小鼠模型。
为什么是小鼠模型？上个月李教授、高教授和我在清华大学医学院共同参加了一个会议。我们坐在一起吃午饭，医学院院长告诉我他正在从海外招募年轻人才，但让他很头疼。
我问他，是什么让他感到头疼？他说，这些年轻研究者们正在和他谈判。我以为这些研究者谈判的主题是“工资”，结果他却回答，“不，从不会涉及工资。他们为将得到多少笼子来谈判。”
由此可见，小鼠对这些年轻人来说是多么重要！我对坐在后面的年轻人说，一旦你涉足生命科学，就会开始与小鼠开始爱恨交织的日子。你爱它，因为没有它，你就无法在生命科学和药物发现方面进行任何研究。但另一方面，你恨它，因为它们在实验过程中往往会欺骗你，误导你相信一些不真实的事情。
这就是为什么赛业生物进军这个领域，并试图解决其中一些问题。
全基因组人源化小鼠模型
我们研发出HUGO-GT?（全基因组人源化模型）小鼠模型，以加速基因治疗。至少，我们会解决一些问题，尤其是在基因治疗方面。因为在生命科学中，尤其是在药物发现的研究中，你想要实现的是为人类找到合适的药物，而不是为小鼠。你想通过许多不同的方式去人源化小鼠模型，那么如何做到呢？
作为临床研究人员，有时候会看到一个家系都有某个突变，然后对这个基因感兴趣，你就把这个突变引入到小鼠上，但是这能起效吗？
根据我在赛业生物的15年的工作经验，我告诉你大多数时候它都是行不通的，因为这两个物种虽然有99%或者97%的基因相同，但事实是97%的基因可以追踪到同一个祖先。但是如果逐个碱基去看，是不一样的，所以有时你把导致人突变基因放到小鼠上是行不通的，原因各异。
我们应该怎么做呢？接下来我要转到下一张幻灯片。我现在说的是TG（转基因）和点突变——点突变是最简单的人源化，将人类致病突变转入小鼠体内。对于TG，即转基因，有CDS人源化。基本上，你用人类基因替换小鼠基因，但只替换CDS基因，即蛋白质编码序列。当你开发小分子药物或蛋白质药物时，这种方法效果很好。
例如，如果你正在开发一种PD-1药物，你只需要在蛋白质水平上将PD-1基因人源化。你可以同时将人类PD-1编码序列转入小鼠体内，称为小鼠PD-1。但当你开发一种小分子药物——比如最有可能是抗体药物，而你的靶标是蛋白质，但在基因治疗领域，我们研究的是遗传罕见病，那你最有可能的靶标是核酸、DNA或RNA。在这种情况下，仅仅将蛋白质人源化是不够的。
为什么我们需要更好的模型
如果你问从事基因治疗的人，他们用什么模型？例如，开发脊髓性肌萎缩症（SMA）药物的人，研究SPINRAZA，ASO药物的人，他们使用哪种模型？他们最有可能使用的是Jackson实验室的BAC转基因模型。然而，我听过很多人抱怨Jackson的模型——我希望这个房间里没有他们的工作人员。因为BAC转基因是随机整合到小鼠基因组中的，你不知道它最终会落入在哪里，有时会有多个拷贝，你看到的是一种表型，它可能是由插入位点的基因组破坏引起的，你对此一无所知。这就是为什么我听到很多人抱怨Jackson实验室的转基因模型。
这也是为什么几年前我们研发出了一种新方法，我们相信这是一种革命性的方法。我们将其命名为HUGO-GT?，代表全基因组人源化模型。
这种方法有两个步骤。首先，你在基因组水平上使基因人源化。如果你想使基因人源化，你可以用人类对应物替换小鼠基因，具体来说，整个基因组序列包括外显子、内含子和UTR两端。在某些情况下，如果你的靶标是启动子，你甚至可以考虑将启动子人源化。
我不打算深入介绍。你需要一个更好的基因治疗模型，因为你的靶标是DNA或RNA，把基因人源化是第一步。我刚刚看到我们的首席科学家欧阳博士也在场，他是这项技术的专家，几年前由他领导开发出这项技术。
首先，我们把它人源化，我们使用ES细胞打靶而不是使用CRISPR技术。稍后我会告诉你为什么我们不使用CRISPR。这是基于ES细胞的基因打靶技术。在完成人源化的第一步后，就可以在基因组水平上获得带有人源化基因的ES细胞。现在我们称之为野生型的，因为没有致病突变。一旦你有了携带人类基因的ES细胞，你就可以很容易地引入任何你想引入的致病突变。这就是它的美妙之处。
关于罕见病基因治疗研究中
常见致病基因的完全人源化
我们主要