脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种由运动神经元（SMN）蛋白水平存活率降低引起的严重神经系统疾病。目前尚无治愈该病的方法，尽管目前的疗法可以缓解症状。为了寻找更好的SMA治疗策略，DZNE和德累斯顿理工大学的科学家们调查了以前未被注意到的胚胎发育异常。
利用他们声称的第一个患者衍生的诱导多能干细胞（iPSC）模型和脊髓类器官（SCO）系统，该团队表明SMASCO表现出异常发育，包括有缺陷的神经干细胞（NSC）和祖细胞规格。他们的研究结果表明，早期神经发育缺陷可能是后期运动神经元退化的基础。
在他们发表在《CellReportsMedicine》上的论文中（“等基因患者来源的类器官揭示了脊髓性肌萎缩症启动中的早期神经发育缺陷”），研究负责人NataliaRodriguez-Muela博士及其同事认为，他们的研究结果可能表明“......产后增加SMN的干预措施可能无法完全改变所有患者的SMA病理学。研究人员表示，新平台还提供了一个精确的系统，用于功能上研究SMA遗传学和病理学中涉及的替代分子途径。Rodriguez-Muela是DZNE德累斯顿基地和德累斯顿工业大学德累斯顿再生疗法中心（CRTD）的研究小组负责人。
作者写道，越来越多的证据表明，神经退行性疾病（NDs）可能具有发育成分。然而，虽然家族性肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病等疾病与致病基因突变或缺失有关，但疾病病理学通常在出生后几十年才出现，这导致缺乏对此类疾病的发育研究。然而，该团队继续说道，“最近的证据表明神经发育的改变可能会彻底改变这些ND的研究、诊断和治疗方式。
在SMA中，脊髓中的神经元退化，导致麻痹和肌肉萎缩。这种疾病通常在儿童时期表现出来，并可能导致过早死亡。SMA是由编码SMN蛋白的SMN1基因突变或缺失引起的。这些突变导致SMN缺乏，而SMN对于参与运动控制的神经元至关重要。
最近，已经可以通过基因疗法来解决蛋白质缺乏症的医学治疗方法。干预可以在出生后几天内开始。然而，虽然这种方法可以缓解疾病症状，但迄今为止的经验表明，它无法治愈。
DZNE领导的团队的研究现在建议在寻找更好的疗法时拓宽视野。“目前对SMA的看法集中在出生后的疾病上，此时神经系统的基本框架大部分已经形成，”Rodríguez-Muela说。“这种观点忽略了与疾病相关的现象可能发生在很久以前，当时神经系统仍在发育。正如研究人员在他们的论文中评论的那样，“我们假设SMA中的MN变性在早期发育过程中留下了印记。
Rodríguez-Muela继续说道：“事实上，我们的研究表明，SMA与胚胎发育中的异常有关，直到现在才知道。因此，我们认为，这种疾病存在着迄今为止尚未被认识到的前奏，并且需要超越现有疗法的干预措施。
在他们报告的研究中，Rodríguez-Muela及其同事创造了类器官，这些类器官概括了脊髓和肌肉组织的关键特征。这些复杂、微小的人工生成的组织样本，每个样本大约有一粒米的大小，是由人类诱导的多能干细胞生长而来的，这些干细胞来自受SMA影响的个体的皮肤细胞。
Rodríguez-Muela说：“这是第一次产生这种复杂性的类器官来研究SMA。“尽管这些是具有一定局限性的模型系统，但它们非常接近真实情况，因为它们包含了人体中发生的多种细胞类型和组织结构。
科学家们能够研究随着类器官随着时间的推移而成熟的不同发育阶段。“我们可以用类器官模型模拟的最早阶段对应于几周大的人类胚胎的阶段。然而，我们只复制脊髓和肌肉组织。从早期发育阶段开始，我们可以深入到出生后的情况，特别是在SMA患者中观察到的情况“，Rodríguez-Muela解释说。
科学家们发现，表现出SMA病理学的类器官与健康标本之间存在显着差异。具体来说，SMA类器官中的干细胞倾向于过早发育成脊髓神经元。此外，细胞群也存在扭曲，因为神经元比正常人少，这些神经元也非常脆弱，而来自干细胞的肌肉细胞更多。他们写道：“我们研究了SMN在早期发育中的功能作用，发现SMASCOs与其同基因或健康对应物相比，表现出错误和延迟的生长，具有有缺陷的神经干细胞（NSC）和祖细胞规格。“纵向单细胞RNA测序（scRNA-seq）和靶向转录组学分析表明，SMASCOs中的细胞分布不同，神经中胚层祖细胞（NMPs）偏向于肌肉细胞身份。为了支持他们在类器官中的发现，Rodríguez-Muela及其同事还在具有SMA样病理的小鼠胚胎中观察到类似的效果。
这些组织培养还产生了另一个重要结果。Rodríguez-Muela说：“当我们纠正与SMA相关的遗传缺陷时，我们仍然观察到发育异常，尽管程度较轻。“这表明，像目前的疗法那样，恢复基因很可能不足以完全改变SMA病理学。这与迄今为止的临床经验是一致的。因此，我认为，如果我们想改善SMA的治疗，我们需要解决发育异常问题。
“总体而言，我们的新平台表明SMN具有早期发育作用，这表明出生后SMN恢复可能无法完全纠正所有SMA患者的病理表型，”该团队表示。“这些见解为未来的研究奠定了基础，以揭示控制SMA进展和选择性MN丢失之前的早期发育缺陷的分子事件。
罗德里格斯-穆埃拉（Rodríguez-Muela）怀疑，观察到的发育缺陷的原因可能在于基因调控受损。“这可能不仅仅是产生SMN蛋白的基因是否有缺陷的问题。如果这种蛋白质的缺乏会影响对胚胎早期发育至关重要的其他基因，也许这也是相关的。可能会产生监管效应。事实是，我们仍然不知道，但这是一种合理的可能性，“她指出。“我认为这个想法应该进一步探索。从长远来看，这可能会导致改进的疗法，将现有方法与靶向基因调控的药物相结合。也就是说，他们必须根据所谓的“表观遗传学”采取行动。为了尽量减少发育异常，这种治疗很可能需要在怀孕早期进行。如果产前检查显示SMA，这可能是一种治疗选择。