运动神经元病

运动神经元病(motorneuronedisease，MND)选择性地损害皮质、脑干、脊髓的上和(或)下运动神经元，损害随意运动，出现不同组合的肌无力、萎缩、延髓麻痹和锥体束征。按其病理损害不同，出现不同的临床表现，有进行性脊肌萎缩、原发性侧索硬化、肌萎缩侧索硬化、进行性延髓麻痹。在英国称为运动神经元病，在美国和其他国家将上述情况统称为肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)。故而有用MND或ALS表示同一定义的疾病。

MND流行病学MND可分为散发性和遗传性两种类型。散发性MND发病率为2~3/10万人；流行率为2~8/10万人。家族性MND流行率经Meta分析约为5%。然而，家族性MND后瞻性研究的流行率变异很大，为17%~23%。当然由于环境毒物、食用木薯和食物中含β-N-甲胺-1-丙氨酸(β-N-methylamino-1-alanine)等的关岛Chamorro民族不计在内，并且该民族人群也被忠告不要服用这类食物后，MND发病率也降低。

在散发性病例中，男性发病比女性多20%~60%。中国平均发病年龄约为49岁；国外晚10年，60岁后发病率增多。

脊肌萎缩(spinalmuscularatrophy，SMA)是最常见的常染色体隐性遗传的神经肌肉病。也是婴儿软瘫中最常见的疾病。Sugarman等()报道美国发病率为1/。

遗传基因和遗传

MND患者以散发性形式多见，占80%以上。散发性MND患者中存在多个基因异常。

家族性MND常见的遗传类型为有完全外显率的常染色体显性遗传。但有部分为不完全外显率的常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X-性链遗传。家族性MND的遗传基因以铜/锌超氧化物歧化酶(Cu/Znsuperoxidedismutase1，SOD1)基因突变，约占家族性MND中的20%。SOD1基因突变损害靶细胞为上、下运动神经元，尤其是下运动神经元。影响神经细胞和星形细胞的线粒体，也影响轴突转运异常。C9ORF72和TARDBP基因突变损害靶细胞是在MND、额颞痴呆(ALS-FTD)和痴呆(FTD)中的上、下运动神经元。FUS基因突变同样也累及上述疾病的上、下运动神经元。SMN基因突变损害靶细胞的SMN下运动神经元。4.7%家族性MND患者中测试ATXN2基因发现中段多聚谷氨酸扩增(intermediatepolyglutamineamplification)异常。而正常人仅1.4%有此现象。此外，ATXN-2能调控TDP-43对运动神经元的毒性。在某些家族性MND患者中发现两种RNA结合蛋白合成中有突变。一种是TARDNA-结合蛋白43(TARDNA-bindingprotein-43，TDP-43)，另一种是肉瘤中溶合的RNA结合蛋白(FUS)。此外，常染色体9开放阅读框架72(C9ORF72)的非编码区中一个GGGGCC6个核苷酸的扩增异常造成家族性MND。在家族性MND中这种扩增异常有37%~46%，而在散发性MND中仅为6%~20%。酪氨酸蛋白激酶A4(Epha4)是编码蝶素(ephrin轴索拮抗系统中的一个受体e，一旦Epha4突变会累及MND和SMA患者的存活期。短时受体电位黑色素2(transientreceptorpotentialmelastatin2，TRPM2)突变是西太平洋MND可能的发病因素。因TRPM2与编码脑的Ca2+通道有关。在实验中使其高表达。当细胞内Ca2+浓度下降时，可通过该基因突变引起Ca2+通道失活。因此，在神经变性病中TRPM2信号通路变化，可下调基因表达，使Ca2+通道失活，细胞内处于低Ca2+状态。在95%~98%的SMA患者中能测出端粒SMN1基因。其余病例的致病基因是由于SMN1第7外显子断开，变成SMN2或基因突变成SMN2。SMN2基因与SMN1区别在于一个核苷酸不同，结果导致核苷酸序列不同，所以仅有10%SMN2能翻译编码全长的功能性SMN蛋白。每一个体中染色体拷贝的SMN2数目不同。SMN2拷贝数造成与SMA病各类型的严重度不同。95%~%早发严重的SMN1型疾病，具有1或2个SMN2；而晚发SMA3型患儿至少有3个SMN2。脊髓和延髓萎缩(spinalandbulbarmuscularatrophy，SBMA)是X-性链遗传或Kennedy病。由于雄激素受体基因的第一个外显子中编码多聚谷氨酸中的三核苷酸(CAG)数目不一，导致排列长短不一而致病。MND临床表现症状　MND的类型不同，表现出不同临床症状的组合。主要有构音不清、含糊。吞咽困难、呛咳。肢体无力、情感等障碍(强哭、强笑)和忧郁、肌束颤动(肉跳)和肌痉挛。罕见有视力模糊、复视、肢体酸痛或麻木、出汗等自主神经功能障碍、便秘等。体征　肢体上运动神经元损害表现为乏力、动作缓慢、肌张力增高(以折刀样增高多见)、肢体腱反射亢进、上和下肢病理征阳性。延髓损害表现为假性延髓麻痹。肢体下运动神经元损害表现为乏力、肌肉明显萎缩、肉眼见束颤、四肢腱反射减退或消失、四肢病理征阴性。延髓损害为延髓麻痹。肌电图　表现为被检肌肉的失神经支配也称前角细胞损害(大量正尖波和纤颤电位发放、动作电位巨大波幅等)。通常累及3个区段肌肉的支持MND诊断(4个区段为延髓支配肌群，称延髓段；颈膨大支配上肢肌群，称为颈段；胸段脊髓支配躯干肌群，称为躯干段；腰膨大和骶髓支配的下肢，称为腰骶段)。临床表现与致病基因有一定相关。起病年轻患者通常为FUS基因突变。老年患者TDP-43基因突变多于SCD1基因突变。在散发性MND患者中，以延髓首发和以上肢首发的多见FUS和TDP-43基因突变；此外有FUS基因突变的患者生存时间短。MND诊断世界上MND的诊断标准至少有2个为公认标准。deCarvalho等[11]()提出了MND诊断标准，见表1。Brooks等根据年后世界神经病学联盟的ALS诊断标准(ELEscorialresearchdiagnosticcriteriaforamyotrophiclateralsclerosis)和其他材料总结见表2。

表1MND诊断标准(Awaji标准

MND治疗目前MND尚无特殊治疗。利鲁唑(Riluzole，Rilutek?)是2-氨基-6(三氟甲氧基)苯噻唑[2-amino-6(trifluoro-methoxy)benzothiazole]。它能抑制谷氨酸释放，减少电压依赖性钙通道的作用，从而对抗细胞内兴奋性氨基酸神经递质谷氨酸的作用。利鲁唑50mg，每日2次(间隔12h)。饭前1h或饭后2h服用，可连续服用12~18个月。延缓MND的进展，并能提高延髓型病例的存活率。

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