年08月07日，美国FDA批准了Genentech,Inc.的利司扑兰Risdiplam（RG-，RG，RG，RO-，RO，RO），商品名：Evrysdi?，剂型：口服溶液粉末，用于2个月及以上患者脊髓性肌萎缩的治疗。此次批准是依据两项临床Ⅱ∕Ⅲ期Study1（FIREFISH，NCT）和Study2（SUNFISH，NCT）的试验结果。注册期间，该品曾获得孤儿药、快速通道、优先审批和罕有儿科疾病优先审查券资质。Evrysdi?是FAD批准的第二款、也是首款口服治疗脊髓性肌萎缩症的药物。
关于临床试验
Evrysdi?用于治疗婴幼儿发作和稍大发作脊髓性肌萎缩（SMA）的疗效在两项临床试验Study1（FIREFISH，NCT）和Study2（SUNFISH，NCT）中得以评估。
这些研究的总体结果支持了Evrysdi?在2个月及以上SMA患者中的有效性，而且明显支持用Evrysdi?早期开始治疗。
1.婴幼儿发作试验：Study1（FIREFISH，NCT）
Study1是一项在1型SMA患者（症状发作在年龄28天和3个月之间）中用于研究Evrysdi?的疗效、安全性、药物动力学和药代动力学的开放标签、两部分研究。研究的第一部分提供1型SMA患者的疗效和安全性资料，另外的安全性信息由在1型SMA患者中的该研究的第二部分提供。
在该研究的第一部分，患者（n=21）参与两个剂量群组中的一个。在高剂量群组（n=17）的患者在12个月的治疗前将其剂量调整至建议的剂量0.2mg∕kg∕天，而在低剂量群组（n=4）的患者则不调整。
有效性的建立是基于无支撑坐姿至少5秒的能力（根据贝莉婴儿和幼儿发展量表—第三版（BSID-III）第22项测试）和无持续通风的生存。持续通风定义为在没有急性可逆事件下，需要气管切开或连续21天以上的无创通气（≥16小时∕天）或插管。
参与研究1第一部分的患者1型SMA临床症状和体征发作的平均年龄为2.0个月（范围：0.9～3.0个月）；71%的患者为女性，81%为高加索人，且19%是亚裔。参加时的平均年龄为6.7个月（范围：3.3～6.9个月），症状发作与首次剂量之间的平均时间为4.0个月（范围：2.0～5.8个月）。所有患者均具有纯合子缺失的基因证实或SMN1基因功能丧失和两个SMN2基因拷贝的化合物杂合性的预测。
在研究1第一部分中，Evrysdi?治疗的平均期限是14.8个月（范围：0.6～26.0个月），且19例患者治疗了最少12个月。
采用推荐剂量Evrysdi?0.2mg∕kg∕天治疗的患者中，41%（7∕17）在治疗12个月后能够独立坐5秒钟以上（BSID-III，第22项）。这些结果表明了临床意义上偏离未经治疗的婴儿发作SMA的自然历程。正如未经治疗的婴儿发作SMA的自然历程所描述的一样，不能期望患者能够获得独立坐的能力，不多于25%的患者在没有持续通风的情况下预期能够生存超过14个月。采用Evrysdi?治疗12个月后，90%（19∕21）的患者在没有持续通风的情况下仍然活着（达到15个月或更大）。在用Evrysdi?治疗最少23个月后，81%（17∕21）的患者在没有持续通风的情况下仍然活着（达到年龄28个月或更大；平均32个月；范围：28～45个月）。
2.稍大发作试验：Study2（SUNFISH，NCT）
Study2是一项在确诊2或3型SMA患者中用于研究Evrysdi?的疗效、安全性、药物动力学和药代动力学的两部分、多中心试验。研究2的第一部分是在51例患者中（14%可走动）进行的剂量发现和探索性试验。第二部分是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，描述如下。
研究2的第二部分的主要终点是运动功能测试量表32（MFM32）12个月时与基线的变化，次要终点是MFM32总分中12个月时与基线的变化具有3-分或更大变化患者的比例。MFM32测量与日常功能相关的运动功能能力，MFM32总分以最大可能分数的百分比表示（范围：0～），较高的分数表示较大的运动功能。另一个关键次要终点是修改后的上肢模块（RULM）量表，RULM是用于评价SMA患者上肢运动表现的工具，它测试手臂近端和远端的运动功能。总分范围0（所有项目都不能进行）～37（所有活动都是在没有任何补偿措施的情况下完成的）。
研究2的第二部分参与了非能走动的例2型（71%）或3型（29%）SMA患者，患者按照2:1随机接受推荐剂量的Evrysdi?或安慰剂，随机按照年龄组（2～5，6～11，12～17，18～25岁）分层。
治疗开始时患者的平均年龄为9.0岁（范围：2～25岁），SMA症状首次发作和首次治疗之间的平均时间是.6个月（范围：1～个月）。试验中例患者中，51%为女性，67%为高加索人，19%为亚裔。基线时，67%患者脊椎侧凸（其中32%严重脊椎侧凸）。患者平均基线时MFM32分数为46.1分，RUM分数为20.1分。除了脊椎侧凸（Evrysdi?组63%vs安慰剂组73%），治疗组之间（Evrysdi?和安慰剂）总的基线时人口统计学特征是合理平衡的。
对第12个月时MFM32总分与基线时的变化主要分析显示了采用Evrysdi?和安慰剂治疗的临床意义上和统计学上的显著差异。主要分析结果和关键次要终点示于表3。
表3：治疗第12个月时稍大发作SMA患者的疗效汇总（研究2第二部）
终点
Evrysdi?
（N=）
安慰剂
（N=60）
主要终点
第12个月时MFM32总分与基线时的变化，LS（95%CI）1，2，3
1.36（0.61，2.11）
-0.19（-1.22，0.84）
与安慰剂的差异，估计（95%CI）1
p-值
1.55（0.30，2.81）
0.
次要终点
第12个月时MFM32总分3分或更多与基线时的变化患者的比例（95%CI）2，3
38.3%（28.9，47.6）
23.7%（12.0，35.4）
总响应比值比（95%CI）
调整4（未调整）p-值5
2.35（1.01，5.44）
0.（0.）
第12个月时RULM总分与基线时的变化，LS（95%CI）1，6
1.61（1.00，2.22）
0.02(（0.83，0.87）
与安慰剂的差异，估计（95%CI）
调整4（未调整）p-值1
1.59（0.55，2.62）
0.（0.）
1.混合模块重复测量（MMRM）分析包括作为依赖变量的与基线时总分的变化和作为独立变量的基线总分、治疗组、时间、随时间的治疗交互作用以及年龄组的随机分层变量（2～5，6～11，12～17，18～25岁）。
2.运动功能测试总分按照使用者手册计算，表示为可能标度的最大分数的百分比（即32项分数之和除以96再乘以）。
3.基于MFM32丢失资料规则，6名患者被排除在分析之外（Evrysdi?n=；安慰剂对照n=95）。
4.获得了调整的p-值用于包括在分层测试中的终点并基于从依照分层次序的终点至现行终点的所有p-值导出。
5.逻辑回归分析包括基线总分、治疗、年龄组作为独立变量。
6.基于RULM丢失资料规则，3名患者被排除在分析之外（Evrysdi?n=；安慰剂对照n=58）。
biosyn