转录因子E3可增加自噬通量和减轻内质网应

北京白癜风医院哪家最好 https://baike.baidu.com/item/%E5%8C%97%E4%BA%AC%E4%B8%AD%E7%A7%91%E7%99%BD%E7%99%9C%E9%A3%8E%E5%8C%BB%E9%99%A2/9728824?fr=aladdin
脊髓损伤后，神经元细胞死亡是导致神经功能缺损的重要病理事件。从机理上讲，大多数神经细胞死亡不是由于直接的机械损伤，而是由于损伤引起的生化破坏，如蛋白质错误折叠和氧化应激，这是继发性损伤的一部分。蛋白质错误折叠通常会触发内质网应激反应或内质网中未折叠蛋白反应（UPR），以维持体内平衡。然而，过度的内质网应激会诱导神经元和少突胶质细胞的凋亡，严重限制了脊髓损伤后的神经再生和修复。此外，脊髓损伤后，水肿，出血和缺氧等病理变化会引起线粒体功能障碍并增加产生活性氧（ROS）酶的活性，导致大量ROS产生。随着抗氧化剂系统清除能力的耗尽，脊髓病变中会积聚过多的ROS，这可能导致溶酶体功能障碍和随后的自噬通量受阻。越来越多的证据还表明，自噬通量的破坏，自噬的动态过程（包括自噬的整个过程）可能会增强内质网应激并诱导脊髓损伤后神经元的凋亡。

许多研究报道了bHLH-LZ转录因子(MiT/TFE)小眼症家族，如MITF、TFEB、TFE3和TFEC，在维持细胞生理和病理过程中起重要作用。在细胞应激过程中，这些因子均通过与多种自噬和溶酶体基因上的CLEAR(协调溶酶体表达和调控)元件结合，诱导其表达，从而促进自噬体-溶酶体活性。此外，MITF、TFEB、TFE3、TFEC可通过增加Pgc1a、Gpx、Sod等抗氧化基因的丰度来降低细胞内ROS。因此，这些转录因子有可能在脊髓损伤治疗中发挥作用。

来自温州医科大学药学院分子药理学研究中心的肖健团队近日研究了转录因子E3（TFE3）在脊髓损伤后调节自噬中的作用，并探讨了其对神经恢复的影响。

图TFE3、ROS和自噬在脊髓损伤后的病理生理学和随后神经恢复中的分子机制示意图

研究者首先假设在脊髓损伤后，过量的ROS产生导致溶酶体功能障碍，进而导致自噬通量阻滞和内质网应激诱导的凋亡。此外，还假设脊髓损伤导致了MiT/TFE转录因子的改变。研究人员利用药物抑制剂、短发卡RNA、小鼠脊髓挫伤模型及转基因小鼠等研究手段，证明在脊髓损伤后，ROS的过量积累会造成溶酶体功能障碍，导致自噬通量阻塞，进而导致内质网应激诱导的神经元凋亡。研究还发现，TFE3水平与ROS水平呈负相关，TFE3水平的升高可以改善预后。

此外，研究者发现在脊髓损伤后，通过AMPK-mTOR和AMPK-SKP2-CARM1信号通路激活TFE3可以减轻自噬通量的破坏，防止内质网应激诱导的细胞凋亡，从而改善损伤后的功能恢复。研究结果提示TFE3可能是脊髓损伤潜在的治疗靶点。

此项工作于近期发表于Theranostics杂志，首次证明TFE3通过促进自噬溶酶体活性和抑制氧化应激来改善自噬通量阻滞，进而减轻内质网应激诱导的神经元凋亡，促进脊髓损伤后功能恢复。

戳下面的阅读原文，查看文章全文！

编辑：李佳音

预览时标签不可点

转载请注明：http://www.dxyangy.com/wssl/5965.html