栏目介绍
彤心飞传是由医院心脏科刘彤教授和郑州医院心内科谷云飞共同推出的一档心血管前沿文献速读栏目。每期精选国际顶级期刊心血管领域的最新文献进行深度呈现，以期让国内相关专业人员可以同步跟踪学科进展，了解前沿动态资讯，获取最新研究结论。
高血压是诱导房颤发生的一个重要临床危险因素。流行病学研究显示，超过60%的房颤患者伴有原发性高血压。尽管很多证据表明，左心房压力超负荷在高血压性房颤发生发展的病理过程中起着非常重要的作用，但其详细的细胞分子机制尚不明确。近日，西安交通大学谢文俊团队在CardiovascularResearch发表题为Stretch-inducedsarcoplasmicreticulumcalciumleakiscausativelyassociatedwithatrialfibrillationinpressure-overloadedhearts的研究论文，首次揭示了机械牵张调控心房肌细胞RyR2功能及其对高血压性房颤的影响机制。该文章共同第一作者为西安交通大学基础医学院张伊副教授及生命学院博士生戚瑛和李晶晶，通讯作者为西安交通大学生命学院谢文俊研究员。
该研究发现，分离的野生型C57BL/6小鼠左心房肌细胞在受到定量急性轴向机械牵张作用后，其肌浆网钙泄漏显著增加（图1）。
图1机械牵张对小鼠心房肌细胞肌浆网Ca2+信号的影响。A.代表性心房肌细胞受到机械牵张作用前后的共聚焦显微图像。野生型小鼠左心房肌细胞负载钙离子荧光指示剂Fluo-4。轴向机械拉伸使细胞的肌节长度增加8%（红线和箭头表示右侧玻璃棒的位移）。B.心房肌细胞轴向拉伸前后的钙火花线扫描图像。红色虚线表示施加拉伸的时间点。
对小鼠施行主动脉弓缩窄(TAC)手术后36小时，左心房（压力超负荷）与右心房（无压力上升）相比，其心房肌细胞肌浆网钙泄漏显著增加，而在TAC术后4周仍维持着这一趋势，表明病理性的机械牵张调控着左心房肌细胞的肌浆网钙释放。以往报道称，RyR2的后转录修饰（氧化、磷酸化、亚硝基化等），能引起通道功能失调，导致肌浆网钙泄漏。该研究发现，TAC小鼠左心房肌细胞内氧化应激水平上升，氧化酶Nox2/4表达明显上升，RyR2明显被氧化。而使用Nox抑制剂APO、DPI，或还原剂DTT预处理之后，其钙火花频率明显减少，说明肌浆网钙泄漏被阻止。使用经食道的程序电刺激诱导小鼠房颤，发现术后4周，TAC小鼠相比假手术对照组(Sham)小鼠房颤诱导率明显上升。但此时的左心房除了肌细胞肌浆网钙泄漏增加，还会出现炎症和纤维化等与房颤的发生率密切相关的因素。为此该研究引入Galectin-3（一种炎症和纤维化的生物标志物）全身性敲除小鼠（Gal-3KO）。TAC术后4周，Gal-3KO小鼠左心房炎症和纤维化程度明显低于野生型TAC小鼠，但左心房肌细胞肌浆网钙泄漏以及房颤的诱导率与野生型TAC小鼠并无显著差异，这说明左心房肌细胞肌浆网钙泄漏是导致TAC小鼠房颤诱导率提升的重要的贡献因子（图2）。图2TAC小鼠房颤诱导率升高与心脏的炎症或纤维化无关。A.程序性电刺激诱导房颤的代表性心电图记录。B.房颤发生率的统计结果。每一栏上均标示了各组被刺激进入房颤的小鼠数和该组小鼠总数。C.各组左心房肌细胞钙火花频率统计。D.TAC术后4周小鼠血浆galectin-3水平。E.各组左心房纵切面面积和表面积统计。F-G.Masson三色染色定量左心房纤维化水平。H-I.CD68免疫组化染色定量左心房炎症水平。
S及Dantrolene均是目前广泛报道的能用于修复心肌细胞RyR2功能失调引起的肌浆网钙泄漏的药物。从TAC术后第一天开始使用S和Dantrolene喂食小鼠，4周后其房颤的诱发率明显降低。说明S或Dantrolene能修复TAC小鼠左心房肌细胞RyR2的功能，抑制其肌浆网钙泄漏，从而降低TAC小鼠房颤的诱发率。总之，本文作者通过对小鼠施行主动脉弓缩窄(TAC)手术，构建左心房压力超负荷的动物模型，深入研究在高血压性心脏中，因压力超负荷引起的病理性机械牵张使左心房肌细胞氧化应激水平增强，被氧化的RyR2介导舒张期肌浆网钙泄漏增加，成为导致房颤发生的重要因素（图3），并验证了以RyR2为靶点的药物S和Dantrolene能有效阻止这种钙泄漏，降低房颤发生率。上述结果证实了RyR2通道功能障碍是高血压诱导房颤发生发展中的关键因素，进一步明确了RyR2功能失调作为多种不同心脏疾病的共同分子机制，为其它类似病理过程的研究提供了新思路，推动建立了以RyR2为公共靶点的新的治疗策略。参考文献：
ZhangY,QiY,LiJJ,etal.Stretch-inducedsarcoplasmicreticulumcalciumleakiscausativelyassociatedwithatrialfibrillationinpressure-overloadedhearts[J].CardiovascularResearch,,:-.
专家简介
谢文俊，西安交通大学生命学院健康与康复科学研究所研究员，博士生导师。年于北京大学分子医学研究所获得理学博士学位，随后赴美国哥伦比亚大学医学中心从事博士后研究，年加入西安交通大学生命学院，年入选陕西省第九批“百人计划”青年学者项目。主持国家自然科学基金项目2项、陕西省自然科学基础研究计划1项。中国老年学会老年病学分会衰老基础医学专家委员会委员。迄今发表论文30余篇，总影响因子超过，引用余次。目前主要研究方向为：心脏病生理钙信号转导、心血管细胞生物力学、以及心脏数字细胞模型研究。
刘彤，医院心脏科主任医师，教授，天津心脏病学研究所副所长，天津医科大学科研处副处长，天津市创新型人才（第一层次），首批天津市津门医学英才。医学博士/博士后（美国Cedars-Sinai医学中心），天津医科大学博士生导师。主要从事心脏起搏与射频消融、心房颤动、肿瘤心脏病学的基础和临床研究。现任中华医学会心脏起搏与电生理分会委员，中华医学会心血管病分会青年委员，国际心电学会（ISE）青年委员，中华医学会心脏起搏与电生理分会中国医师协会心律学专业委员会中青年电生理工作委员会副主任委员，中国心律学会青年委员，中国心电学会委员，中国抗癌协会第一届整合心脏病学分会常务委员。PACE杂志（SCI收录）编委，CardiovasDiagTher杂志（SCI收录）编委，CardiolResPract杂志（SCI收录）特刊主编，中华心律失常学杂志通讯编委，中国心血管病研究杂志青年编委会主任委员，中华老年心脑血管病杂志编委。
承担国家自然科学基金项目4项，承担天津市自然科学基金重点项目2项，参与国家自然科学基金项目2项，获天津市科技进步奖3项。JACC、Stroke、CardiovascDiabetol、Heart、JAHA、CirculationAE、HeartRhythm等杂志发表第一作者及通讯作者文章余篇，总引用次数次，主编及主译英文专著各1部，副主编专著2部。
张云鹏，中共党员，天津医科大学内科学（心血管病）专业博士研究生在读，师从刘彤教授，主要从事心脏电生理、心房颤动等相关研究。现任班长（人）及团支部书记（80人）等职务，曾荣获年国家奖学金并入选《天津市年研究生国家奖学金获奖学生风采录》、天津医科大学优秀研究生干部标兵和单项奖学金。以共同第一作者身份发表SCI（5-YearIF6.）文章3篇，论文被最新欧洲专家共识引用。
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