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噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome,HPS)，是一组骨髓、脾脏、淋巴结等造血组织中良性、反应性增生的组织细胞吞噬自身血细胞而引发的一系列临床病症。临床表现为持续高热，肝、脾、淋巴结大,外周血细胞减少，肝功能异常，凝血功能障碍等。
年首先由Risdull等报告，多发于儿童。可由感染病毒，或是因为用药不当，以及体内有肿瘤(对于小孩来说肿瘤几率低)等诱发，由于婴幼儿自身抵抗能力弱,调节不当，致使单核巨噬细胞增生而且对自身血细胞发生攻击并消除，使得婴儿贫血导致死亡。
分类
HLH主要分为原发性和继发性两大类。
原发性HLH多见于儿童，多有家族遗传史，是一种常染色体隐形遗传病。原发性HLH已证实是以基因突变为基础，目前已发现的基因突变有:PRF1(FHLH-2),UNC13D(FHLH-3)，STX11(FHLH-4)和STXBP2(FHLH-5)，分别引起不同的亚型的HLH(突变基因后括号内为对应亚型)。
继发性HLH多见于成人，一般很难鉴别，呈继发性，其继发性因素包括感染、肿瘤、自身免疫系统疾病等。
病因
HLH最常见的感染性病因包括病毒感染，如EB病毒、巨细胞病毒、艾滋病、流感、肝炎A、B和C病毒等。
HLH的发病机制尚不十分明确，大量研究均提示HLH是淋巴细胞和巨噬细胞过度激活的结果，过度激活的淋巴细胞和巨噬细胞攻击正常细胞，并释放大量细胞因子，如INF-y、TNF-a、IL-1、IL-6、IL-10、M-CSF等，使免疫系统自我调节及抑制作用被破坏。
1、噬血细胞增多，加速血细胞的破坏;
2、血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质,骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少，归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生,诸如γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-1以及造血生长抑制因子的产生。
机制
人体体液免疫及细胞免疫
细胞免疫
巨噬细胞加工一个抗原后，分泌IL-1，袭击辅助T细胞与抗原-MHC蛋白复合体结合，这将引发辅助T细胞分泌IL-2，袭击细胞毒性T细胞的增殖。细胞毒性T细胞随机消灭感染了抗原的体细胞。
体液免疫
B细胞结合入侵的颗粒，与辅助T细胞作用后，B细胞被激活并开始分裂，增值的B细胞或产生记忆B细胞或浆细胞，这些浆细胞分泌的抗体能与入侵的微生物相结合时期被标记成为既是细胞的摧毁目标。
胸腺前体细胞：大部分既表达CD4又表达CD8
辅助性和抑制性以及溶细胞性Tc：单独表达CD4→辅助性T细胞占血液T细胞的65%表达CD8→溶细胞性T细胞功能是溶解带有特异表面抗原的靶细胞
记忆T细胞：在对抗原的一次成功的免疫反应发生后，抗原特异性T淋巴细胞可分化为记忆T细胞。
pHLHpHLH伴随PRF1、Unc13D、STX11、STXBP2、UNC18B等相关基因异常，另外，SH2D1A/SAP、BIRC4也参与pHLH的发病，这些基因影响到细胞毒性T淋巴细胞及NK细胞穿孔素依赖的颗粒酶出胞、转运、装载等过程。pHLH多发生在低于1岁的婴幼儿时期，与遗传基因缺陷密切相关，但也有部分pHLH发生在成年时期，Zhang等回顾性分析例≥18岁的HLH患者基因检测结果，其中14%(25/)存在基因异常,作者提出PRF1、MUNC13-4及STXBP2的亚效等位基因突变在成人pHLH发病中有重要作用。Wang等也观察到7.1%(18/)年龄≥13岁的HLH患者也存在基因突变。sHLH缺乏家族遗传或基因突变的HLH为sHLH,按照其潜在病因进一步分类为感染相关HLH(infection-associatedHLH,IHLH)风湿免疫相关HLH(autoimmune-associatedHLH，AHLH)、淋巴瘤相关HLH(lymphoma-associatedHLH,LHLH)。IHLHsHLH中最常见感染诱因即为EBV，通常潜伏感染于B淋巴细胞，还能异位感染于T细胞或NK细胞，导致单/寡克隆细胞恶性增殖与疾病发生。Chuang等在实验中观察到小鼠感染EBV后，T淋巴细胞表达EB潜在膜蛋白1(LMP-1)，可在转录水平上抑制SAP/SH2D1A基因的表达，并激活下游的ERK、IFN-γ,导致Th1型细胞因子分泌及炎症因子风暴。Sato等通过移植人脐血CD34+造血干细胞构建人源化小鼠，并感染EBV后构建sHLH模型，提出观点:①CD8+T淋巴细胞上EBER1/TLR-3可能是诱发IFN-γ血症的因素之一;②分泌I型IFN(具有抗病毒保护效应功能)的细胞数量减少,在一定程度上促进人源化小鼠HLH的进展。另外，EB\可通过miRNA促进细胞因子风暴的发生，miR-BART3-3P可通过靶向importin-7来.上调IL-6的水平，其他miRNA可能通过抑制LMP的表达促进细胞增殖及逃脱凋亡等。除EBV外，其他可导致HLH的病毒有CMV、人疱疹病毒6型、腺病毒、HIV等。对于细菌导致的sHLH，其发病率各研究机构统计不一，9%左右的sHLH是由细菌感染所致，其中38%与结核分枝杆菌有关，而这些患者80%存在严重的并发症及肺外结核，病死率可达50%。我国多中心进行例HLH患者病因分析，其中细菌感染的总发生率约为3.4%，较为常见的为布氏杆菌(1.7%)及大肠埃希菌(0.7%)，少见的为葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌等，另外还有真菌(1.2%)、利什曼原虫(0.8%)。感染所致sHLH的具体发病机制尚不明确，但新近的研究表明抗原非特异的Toll样受体家族(tolllikereceptors,TLR)可能参与其中。TLR主要通过识别机体内外源性致病原的高度保守序列-病原相关分子模式，从而激活固有免疫及适应性免疫应答。用TLR-9的激动剂重复刺激正常小鼠，小鼠出现固有免疫系统的持续激活、IFN-γ依赖的巨噬细胞活化综合征(macrophageactivationsyndrome,MAS)样症状及细胞因子风暴。由于TLR-9的配体为病毒、细菌DNA及自身内源性DNA的低甲基化及未甲基化的CpG序列片段，可通过髓样分化因子88途径产生Th1型细胞因子，导致MAS症状。EBV的基因组DNA也可通过TLR-9通路导致炎症因子风暴。具体机制尚需进一步探究、明确。AHLHAHLH又称为MAS，以成人Still病(adultonsetStillapos;sdisease,AOSD)及全身型幼年特发性关节炎病(systemiconsetjuvenileidiopathicarthritis,SoJIA)居多，也可以并发于幼年性肌炎、系统性红斑狼疮等其他风湿免疫性疾病。目前其发病机制尚不明确。可能机制包括:①基因易感性:Vastert等对56例SoJIA患者的PRF1基因进行测序，发现12.5%的患者存在Ala91Val点的杂合错义突变，SoJIA并发MAS患者的该位点突变率(20%)明显高于未并发MAS者(9.8%);Munc13-4、干扰素调节因子5(IRF5)等基因多态性可能也参与SoJIA伴发MAS的发生。②基础疾病的活动:IL-6可通过减少穿孔素及颗粒酶的表达，减弱NK细胞的细胞毒活性，在SoJIA进展成MAS中发挥重要作用，系统性红斑狼疮患者自身的DNA/RNA可通过TLR-9通路导致炎症因子风暴。③应用免疫抑制剂、合并感染等都可能促进MAS的发生。LHLHLHLH可发生在淋巴瘤起病或疾病进展过程中，最常见的是非霍奇金淋巴瘤，又以NK/T细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤多见，而B系淋巴瘤较少，故T/NK细胞活化仍是本病发生基础，目前多认为由于肿瘤细胞分泌的大量炎症因子导致炎症因子风暴，促成HLH的病理变化;另外，患者本身存在免疫缺陷，更易发生持续感染，进而激活淋巴细胞活化，引发细胞因子风暴。较温和的穿孔素错义突变可能与淋巴瘤发生相关。目前尚无LHLH的动物模型，LHLH的发病机制仍需进一步明确。
临床表现
家族性噬血细胞综合征
发病年龄一般早期发病，70%发生于1岁以内，甚至可在生前发病，出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病，但也有迟至8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性HPS。
在同一家族中，其发病年龄相似。症状体征，症状多样，早期多为发热、肝、脾肿大，有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续,亦可自行退热;肝脾肿大明显，且呈进行性;皮疹无特征性，常为一-过性，往往出皮疹时伴高热;约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别。
继发性噬血细胞综合征
1、感染相关性噬血细胞综合征(IAHS)
严重感染弓
起的强烈免疫反应，淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象，本病常发生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者称病毒相关性HPS(VAH)，但其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引起HPS。其临床表现除有HPS的共同表现(如前所述)外，还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。
2、肿瘤相关性噬血细胞综合征
本病分为两大类:一类是急性淋巴细胞白血病(急淋)相关的HPS,急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。除急淋外，纵隔的精原细胞瘤(mediactinalgermcelltumor)也常发生继发性HPS。
第二类是淋巴瘤相关的HPS(lymphoma-associatedhemophagocytic,syndrome,L.AllS)，淋巴瘤常为亚临床型，没有淋巴瘤的表现，故往往误诊为感染相关性HPS,特别容易误诊为EB病毒相关性淋巴瘤。
并发症
出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。
实验室检查
HPS最常见的外周血表现为血细胞减少，常为两系或是三系血细胞减少。
生化检查主要表现为谷丙转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶、甘油三酯升高;白蛋白降低;血清铁蛋白显著升高。
凝血功能异常主要表现为纤维蛋白原含量明显降低。
有中枢神经系统损害时脑脊液检查可见蛋白含量升高，淋巴细胞数量增多。
骨髓细胞学检查找到组织细胞吞噬血细胞现象是重要特征。
病理特征主要是良性组织细胞增生伴嗜血现象，增生的组织细胞主要浸润骨髓、淋巴结的淋巴窦和髓索、肝脏的肝窦和门门脉区、脾脏的红髓。因此骨髓、肝、脾、淋巴结活检有特异性。
1.血常规:中性粒细胞降低为疾病加重几乎所有患者都会出现血细胞减少，中性粒细胞通常于后期减低，因此可以将中性粒细胞降低视为疾病加重的警戒线。某些患者在疾病早期或者没有发生血细胞降低，但是随着疾病进展都会出现。2.骨髓穿刺检查:必检项目
对于所有HLH患者，骨髓穿刺检查是必检项目。这不仅是为了观察噬血细胞现象，更是为了排除白血病引起的继发性HLH。但需要注意:骨髓穿刺检查敏感和特异性并不高。3.铁蛋白检测:疑似病例的检测指标铁蛋白一直被视为疑似HLH病例有效且方便的检测指标，HLH-94研究发现，铁蛋白超过μg/L的敏感性为84%。儿科患者铁蛋白越高(μg/L或者μg/L)时，特异性也越高。而成人患者即.使铁蛋白水平更高(00μg/L)，其对HLH的诊断却无特异性。有报道称随着有效治疗的开展，铁蛋白值可急剧下降。4.sCD25高表达:其他病几乎没有sCD25检测可反应T细胞的活化程度，在HLH的诊断以及随访中扮演重要角色。因为其他几乎没有任何疾病可见sCD25的高表达。此外sCD25也是评估治疗效果的重要依据。5.低纤维蛋白原血症虽然其他凝血因子通常处于正常范围，但约2/3患者纤维蛋白原1.5g/L。值得注意的是，纤维蛋白原通常在发热性疾病急性期升高。因此，长期发热儿童低水平的纤维蛋白原通常怀疑是否处于免疫失调的早期。6.炎症因子:判断HLH的活跃状态目前国内外已经开始使用多种炎症因子作为判断HLH活跃状态的指标。在FHL患者中，TNF-a、IL-6、可溶性CD8等都有所.上升。可溶性CD被认为是成人获得性HLH巨噬细胞活化以及特发性关节炎全身型(sJIA)巨细胞活化综合症(MAS)的标志物。
诊断
诊断标准
HLH的最常见的症状是发烧持续7天、肝脾肿大、全血细胞减少、淋巴结肿大、皮疹发生在大多数患者的表现。
根据年国际组织细胞协会修订的HPS诊断标准，满足以下任意1条，诊断即可成立:
1符合噬血细胞淋巴组织细胞增生症的分子生物学诊断:如PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突变。
2满足以下5条诊断标准:
a.发热;
b.脾大;
c.血细胞减少且为非骨髓造血功能减低所致，即血红蛋白90g/L(新生儿血红蛋白g/L)，血小板x/L，中性粒细胞计数1.0x/L;
d.高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白血症，即空腹甘油三酯≥3.0mmol/L，纤维蛋白原≥1.5g/L;
e.骨髓、脾或淋巴结发现噬血细胞现象而非恶变证据;
f.NK细胞活性减低或缺乏;
g.铁蛋白≥μg/L;
h.可溶性CD25(sIL-2R)≥U/mI或乳酸脱氢酶升高。
虽然，目前已得出了一套被广泛认可且较为规范的评断标准，但在一些指标中，对于成人和儿童HLH诊断意义仍有区别，较为突出的是铁蛋白与IL-2受体水平。铁蛋白及IL-2受体在儿童HLH中意义较大，成人HLH特异性及敏感性均不高，其发病机制及许多分子生物学改变尚未完全阐明，病因错综复杂,难以鉴别。
[1、发热超过1周，高峰≥38.5C;
2、肝脾肿大伴全血细胞减少(累及≥2个细胞系，骨髓无增生减低或增生异常);
3、肝功能异常(血LDH一般≥0U/L)及凝血功能障碍(血纤维蛋白原≤1.5g/L)，伴高铁蛋白血症(一般≥μg/L);
4、噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞z3%，或和累及骨髓、淋巴结、肝、脾及中枢神经系统的。】
鉴别诊断
鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPS与继发性.HPS，特别是与病毒相关性HPS的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性HPS有关，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而诱发。家族性HPS为常染色体隐性遗传病，常问不到家族史，更增加了诊断的难一般认为，在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS。在2~8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细胞病(恶组)相鉴别，二者在骨髓片.上很难鉴别，但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜;否则应诊断为HPS。
嗜血细胞综合征-治疗
原发性HPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外，目前(21世纪初)尚无特效治疗,根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。继发性HPS应作病因探索，治疗应以基础病与HPS并重。
家族性噬血细胞综合征
1、化学疗法:常用的化疗药物有细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱与肾.上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血浆置换，或VP16或VM26与肾_上腺皮质激素合用。有的应用VP16、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤呤(MTX)及头颅照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时，应用.上述药物小剂量维持治疗。
2、免疫治疗:有人用环胞菌素A治疗家族性HPS取得满意效果，同样，用抗胸腺细胞球蛋白
(ATG)亦可诱导缓解。
3、造血干细胞移植:尽管上述化疗可使病情缓解，有的可缓解9年，但仍不能根治家族性
HPS。Fisher等()首先报告用骨髓移植治愈家族性HSP患者,在年上海举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上，日本学者Imashukn报告5例由EBV所致的HPS,应用造血干细胞移植，随后用环胞菌素A加VP16,大大改善了本病的预后。
4、治疗方案:国际组织细胞协会年提出一个治疗家族性HPS的方案(HLH94):地塞米松每日10mg/m2与VP16每周mg/m2,连用3周，第4周起减量，第9周起VP16每2周用药1次，并加用环胞菌素A每日5~6mg/kg口服，共用1年。有神经症状者，前8周每2周鞘内注射MTX1次。如果是家族性HPS，争取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性HPS,则在8周治疗后.根据病情停止治疗。
继发性噬血细胞综合征
继发性HPS针对病因进行相应治疗。
1、对HPS或高细胞因子血症的治疗对策为:
(1)类固醇疗法或大剂量甲基强的松龙冲击;
(2)静脉滴注大剂量丙种球蛋白(多用于VAHS);
(3)抑制T细胞活化的特异性抑制剂环孢菌素A或联用G-CSF治疗VAHS，或抗胸腺细胞球蛋白;
(4)直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和L-1受体拮抗剂;(5)为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗。包括CHOP、CHOPE方案或缓慢静滴长春新碱。屡已报道应用依托泊甙(VP16)治疗原因不明的重症HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。
预后分析表明，对于不易与MH鉴别的HPS患者启用化疗是必需的;
(6)骨髓扫荡性(根治性)治疗和异基因骨髓移植(allo-BMT)或外周血干细胞移植治疗FHL或耐化疗的L.AHS或EBV-AHS病例，优于常规化疗和免疫抑制治疗。
2、肿瘤相关性噬血细胞综合征治疗方案决定于疾病的类型，如HPS发生于治疗前的免疫缺陷患者，则治疗主要是抗感染及抗肿瘤;如果HPS发生于化疗后，而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗，同时抗感染，加用肾.上腺皮质激素及VP16;对进展迅速的MAHS则应针对细胞因子所致的损害进行治疗，可用前述HLH94方案。
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