引言
年7月上映的《我不是药神》让我们知道了“慢性粒细胞白血病”，更让我们了解了原来这世上只有一种病，就是“穷病”。前者的特效药伊马替尼在年首次纳入中国部分地区医保体系，而后者的“特效药”又在哪儿呢？
时隔两年，一款名为诺西那生纳注射液(Spinraza)的天价特效药再次进入我们的视线，只因为一则新闻报道“一名刚满1岁的湖南男孩毅毅，由于患上了罕见病脊髓性肌萎缩症(SMA)急需其续命”，而这款属于治疗罕见病的「孤儿药」，单针售价高达70万元，首年用药的费用约为万元，让这个家庭被迫求助于社会。
救命路上的拦路虎究竟是病还是药？
SMA是一种常染色体隐性遗传病，每50个人中就有1个是携带者，如果夫妻双方均携带，就有1/4的几率会生下SMA患儿。一旦发病，SMA患儿肌肉将会进行性萎缩，并逐渐丧失吞咽、呼吸等功能，最终因呼吸衰竭而死亡。在临床上，SMA依据严重程度和发病年龄分为不同的亚型[1]，其中最严重的I型80%患儿1岁内死亡，很少活过2岁，是导致婴幼儿死亡的主要遗传原因。研究显示，约96%患病个体是由SMN1基因7号外显子(有时合并8号外显子)纯合缺失导致的。
图1SMA致病机理(SMN1和SMN2mRNA的剪接及对应蛋白结构示意图)[2]
与大多数遗传性神经退行性疾病一样，SMA的治疗基本采用支持疗法，对疾病的进程并无特别好的延缓办法。据年纽约时报的报道，由Biogen研发生产、首次被美国FDA获批作为SMA特效药的Spinraza荣登当年世界上最昂贵的药物之列[3]。不过没过多久，“冠军头衔”就被同为缓解SMA的药物Zolgensma所获得。Zolgensma是一种腺相关病毒作为载体的靶向基因治疗药，直接以SMA突变基因为靶点，只需通过静脉注射用药1次即可使患儿的运动神经元SMN蛋白实现表达，改善患者肌肉运动和功能，提高脊髓性肌萎缩症患儿生存率[4]。Zolgensma定价为万美元，目前已经成为制药史上单价最贵药物。被FDA依次批准的Spinraza和Zolgensma在短短的3年内就获得了全球认可，而其他研究中的药物也紧随其后进入临床试验阶段[5]，呈现了“你追我赶”的局面。
表一SMA药物主要临床进展[5]
截至年6月，Spinraza已在全球50个国家和地区获批，并在40多个国家和地区获得了医保支付。年4月28日，该药在我国上市成为我国首个治疗SMA的药物。由于错过了年度医保目录谈判窗口，该药尚未进入医保系统，目前仍然属于全自费药物。医保支付一直被认为是一个普惠性政策，主要解决的是大部分疾病的基础性用药。该药物最终是否会被纳入医保系统依然未知，因此才出现了令人痛心的SMA患儿毅毅等针救命这一幕。
SMA只是个案吗？——当然不是！
目前全球已发现的单基因遗传病已经超过9,种[6]。在我国除了SMA以外，单基因遗传病种类繁多，有些也相对常见，如在南方人群中，α地中海贫血携带率1/4，β地中海贫血携带率1/7，苯丙酮尿症携带率1/28，肝豆状核变性1/51，遗传性耳聋携带率(DFNB1和DFNB4/PDS)1/60-1/63，糖原贮积病Ⅱ型1/等[7]。虽然单基因遗传病单一发病率不高，但综合发病率高达1/[8]。据科学研究，平均每个正常人携带有2.8个隐性遗传病致病基因[9]。还有研究对生殖中心就诊的育龄人群进行余种单基因遗传病筛查，结果显示84%的人携带至少1个致病突变基因[10]。
多数单基因遗传病致死、致畸、致残，仅5%有有效的治疗药物，且大多费用十分昂贵。大多数患儿是由表型正常、无家族史的父母所生。隐性单基因遗传病携带者双亲往往没有任何症状，常规产检难以检出，但遗传基因会传递，直到患儿出生后才发现病症。以常染色体隐性遗传病为例，“致病基因巧合撞上”的夫妻将有1/4的概率孕育患病后代。
究竟谁是“药神”？预防单基因遗传病的首次发生
随着高通量测序技术的临床应用普及，无论是检测效能、周期还是成本都得到了极大的提升改善，使得特定人群以及更多没有家族史的普通人群都能在孕前/产前进行多种疾病的筛查，扩展性携带者筛查(ExpandedCarrierScreening，ECS)也由此得以产生和发展。
自年以来，国外权威机构相继发布多个关于携带者筛查的临床应用指南规范，逐渐从单一疾病、单一族群、高风险人群向多疾病、多种族、低风险人群扩展。年，美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)联合五家专业机构发布联合声明，明确了筛查疾病的入选标准[11]。年，美国妇产科医师学会(ACOG)一连发布2个携带者筛查意见，“基因组医学时代的基因携带者筛查”[12]和“遗传病携带者筛查”[13]进一步强调“每一名孕妇都应该被告知携带者筛查项目”。
以色列早在年开始对携带率高的遗传病进行筛查，该项目如今已发展成为国家生殖健康基因筛查计划；澳大利亚在今年1月宣布由国家联邦政府出资启动免费的扩展性携带者筛查项目。美国已有包括约翰·医院、梅奥诊所等在内的多家医疗机构常规开展扩展性携带者筛查以降低单基因遗传病的生育风险。
虽然，ECS在部分发达国家兴起多年，并已成为孕前/孕早期常规检测。但在我国ECS近几年才逐渐开始被重视，而当下主要是单病种的筛查应用更为广泛，例如像地贫、耳聋等。由于群众对孕/产前携带者筛查意识的不足、检测费用昂贵等限制因素，使得我国的ECS应用进展较慢，鲜有针对中国人群的大样本研究报道。
单基因遗传病携带者筛查是什么？
华大基因一直致力于出生缺陷防控，并将单基因遗传病携带者筛查作为临床应用的重要方向。秉承着让千万家庭远离出生缺陷的愿景，年华大在国内率先推出了以高通量测序技术为基础、针对育龄人群的12种遗传病筛查。年华大基因正式推出安孕可单基因遗传病携带者筛查种，通过降低终端价以推动ECS在大规模人群中的应用。年1月，华大基因匠心打造更符合中国人群遗传特点的扩展性携带者筛查种，以期阻断遗传病致病基因的传递，让罕见病更罕见！
结语
近百年来，随着工业革命和社会生产力的解放，人类平均寿命得以快速增长。这一切归功于公共卫生设施的改善和疫苗的发明，同时还有相对更充足和合理的营养、环境、医疗等条件改善。但在这些手段中，药物仅占了极少的部分。
当我国“健康中国”规划纲要明确指出需构建涵盖孕前、孕期、新生儿各阶段出生缺陷防治体系的时候；当“全国出生缺陷综合防治方案”明确指出应广泛开展一级预防的时候；当国家卫生健康委等5部门相继印发《第一批罕见病目录》和《罕见病诊疗指南(年版)》的时候，我们看到了国家在支持罕见病药物研发方面出台了多项政策，但我们还是心痛地看到了在众多的罕见病中有药物控制或治疗的只占极少数，“用药难”和“用药贵”的问题无法得到根本上的解决。
在同等的公共卫生支出负担下，如何帮助罕见病群体享受公平可及、优质高效的罕见病综合防治服务，如何让更多中国家庭远离所谓“穷病“，才是社会各界需要密切