婴儿无力
识别和管理
问1
答案：C。Keith的肌张力减退和运动发育落后强烈提示某种神经系统疾病，应由专科医生进行进一步检查。
讨论：
每次健康体检时，儿科医生都应评估孩子包括运动发育在内的发育水平及健康问题。及时甄别小婴儿肌张力减退有重要意义，因为对某些可治疗的疾病，早期识别、干预尤为要紧。临床上一系列疾病可引起肌无力、表现类似神经肌肉障碍，如甲状腺机能减退，先天性心脏病和营养缺乏等，需综合临床表现进行识别。然而，当肌张力减退和运动发育落后等症状提示为神经系统疾病时，需要紧急转诊给儿科神经学专家。
因此，本病例中情况，转诊给儿科神经学专家是很有必要的。
问2
答案：A。以上检查中，只有脊肌萎缩症（SMA）的基因检测能确定一种可治疗的病因。
讨论：
结合病史，SMA基因检测应该是儿科神经学专家首先要进行的检查之一。婴儿型SMA-1型，也称为Werdnig-Hoffman病，一般表现为出生后头几个月出现严重肌无力（尤其是累及近端肌），肌张力减退和腱反射消失。感觉正常，智力发育正常。
当怀疑存在神经肌肉问题时，建议查血清肌酸激酶（CK）。在原发中枢性肌无力中，CK很少升高；而在多数肌营养不良症中显著升高。在SMA、神经性疾病、先天性肌病和其他一些肌营养不良症中，CK正常或轻度升高。
头颅MRI并非必要。在对肌无力的儿童进行神经学评估时，首要任务之一是明确定位在中枢神经系统还是周围神经系统。该患儿体格检查显示腱反射消失，正是周围运动神经元受损的典型表现。此外，Keith认知发育良好，已有社会性应答，均不支持存在脑功能障碍。这提示运动障碍定位在周围神经系统。
详细的病史是评估小儿神经肌肉疾病的重要组成部分，应该询问是否存在产前/围产期外伤或新生儿疾病，此外还应询问是否有肌无力或发育迟缓的家族史。
体格检查是区分中枢vs周围神经病变的重要方法。小儿需进行年龄相适应的运动功能评估；腱反射消失是周围性瘫痪的典型表现。
在对儿童神经肌肉疾病鉴别诊断时，有时需要进行肌电图或肌肉活检。结合体检，本病例不需要进行这两项检查。当然，如果做了，肌电图和肌肉活检均表现为神经源性损害。
你答对了吗？
病例（续）
该病例基因检测显示运动神经元生存基因1（SMN1）外显子7纯合缺失。SMN2有两个拷贝。
问3
根据上述基因检测的结果，以下关于Keith的诊断及预后哪一项是正确的？
A.SMN1基因的外显子7纯合缺失证实了SMA的诊断
B.SMN1基因外显子7的纯合缺失与2个SMN2拷贝的发现相结合，证实了SMA的诊断
C.SMN2的拷贝数与SMA的诊断或预后无关
D.2份拷贝SMN2的发现证实了SMA的诊断
答案：A。SMA由染色体5q13上SMN1基因的丢失或突变引起。通常，SMA的严重程度与SMN2基因拷贝的数量呈负相关。
讨论：
SMA是一种常染色体隐性神经退行性遗传病，其特征在于脊髓前角α运动神经元变性。脊髓前角细胞退化导致肌肉进行性去神经化，出现肌无力和肌萎缩。SMA是由染色体5q13上的SMN1基因的丢失或突变引起的。
人类有第二个SMN基因叫SMN2，它与SMN1高度同源。事实上，SMN2与SMN1只有一个单核苷酸的区别。这种差异不会改变蛋白质产物的序列，但会破坏SMN2的剪接模式。虽然剪接受到影响，但SMN2仍然能够以低效率表达SMN蛋白。对SMA患者，SMN2是合成SMN蛋白的唯一调控基因，导致蛋白合成相对缺乏。SMA患者其SMN2基因拷贝数差异大：SMN2拷贝数越多，SMN蛋白合成得越多，因而患者肌无力症状越轻。
大约95％的SMA患者SMN1基因的两个拷贝纯合缺失；其余5％是杂合型，系SMN1等位基因一个缺失，另一个突变造成，导致SMN蛋白合成或功能破坏。
虽然SMN2的拷贝数与疾病的严重程度成反比，但这种相关性也会存在变数。在对多名SMA患者数据的分析显示，名1型患者中7％SMN2有2个拷贝，20％有3个拷贝；名2型患者中，16％有2个拷贝，5％有4个拷贝，3名患者（约0.3%）有5个拷贝。
SMA诊断常常出现延误，并且延迟诊断时间因SMA类型而异。与晚发型和重型相比，1型延误诊断时间较短。一项研究表明，1型平均确诊年龄为6.3月龄，平均发病年龄为2.5月龄，之间相差3.8个月。
案例（续）
Keith已经明确诊断为SMA-1型。儿科神经专科医生发现，Keith有轻微的矛盾呼吸，他的体重偏轻，还有轻度脱水。
问4
此种情况下，以下哪项干预措施不需要进行？
A.胃造瘘管
B.一种恢复SMN蛋白质的药物
C.无创通气
D.气管切开术
答案：D。目前无气管切开术指症，因为Keith的呼吸困难是轻微的。
讨论：
SMA-1型患者有一定发病率，疾病负担高。患者通常需要多项支持治疗。在Keith的案例中，由于生长落后，应考虑进行胃造瘘以营养支持。
由于keith有轻微矛盾呼吸，无创通气是合适的。建议在出现呼吸衰竭的迹象之前，对所有有症状的婴儿和不能独坐的婴儿使用无创正压通气。目的是在发生呼吸衰竭时能够及时应对，并防止或尽量减少胸廓变形。无创通气也可以减轻呼吸困难。
除了支持性治疗外，还可以使用恢复SMN蛋白的药物治疗。Nusinersen是第一个获得FDA批准的SMA治疗药物。它是一种反义寡核苷酸药物，通过调节SMN2信使RNA的剪接起作用，从而增加功能性SMN蛋白的产生。
美国食品和药物管理局批准nusinersen是基于ENDEAR实验的结果，这是一项关于婴儿SMA患者的3期随机双盲假对照临床试验。中期分析显示，nusinersen组婴儿的运动改善人数显着高于对照组（51例治疗组婴儿中有21例[41％]，27例对照组改善人数为0[0%]，P.）。由于在此中期分析中显示的明显优势，试验提前终止。
鉴于早期诊断和治疗益处的新证据，新生儿筛查成为一个非常值得讨论的话题。SMA基因型在出生时流行情况为每10万名活产婴儿中8.5至10.3例。筛选是基于检测SMN1中外显子7的缺失。有多种筛选方法可用。新生儿筛查为患者提供早期干预的机会。对使用nusinersen治疗的患者家长进行健康教育是非常重要的，需要告诉家长疾病预后、持续治疗的必要性及其他疾病管理问题。在许多情况下，常规鞘内给药nusinersen即可，但是有些患者可能有复杂问题、合并症而使治疗变得复杂。例如，合并延髓功能障碍，呼吸功能不全，脊柱侧凸，脊柱融合或其他后遗症使得患者需要气道管理，透视或超声检查，镇静或麻醉，甚至住院治疗。
案例（续）
Keith接受了负荷剂量的nusinersen。在第四次负荷剂量后1个月内的随访时，观察到Keith的抬头稳定性得到改善。他能举起双臂和双腿，伸手去抓东西。在接下来的3个月里，他躯干的肌张力有了明显的改善。计划进行nusinersen维持治疗。
结论：
管理正在接受nusinersen治疗的患者时，需要监测对治疗的反应和与疾病本身相关的问题。
经过治疗，keith病情稳定，他的肌肉稳定性有了一些改善。计划在4个月内开始维持治疗，并接受适龄的运动发育评估和监测。
编译：梅贤
编辑:夏慧
摄影：徐亚珍
制作：胡懿
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