神外资讯专栏，每周二发布一篇精选文章，今天刊登的是，由程兴、娄四龙、黄思庆、陈海峰、游潮、刘家刚在《中华神经外科杂志》年第二期“临床论著”上发表的“原发性脊髓胶质母细胞瘤的临床特点及预后因素分析”，欢迎阅读。
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原发性脊髓胶质母细胞瘤的临床特点及预后因素分析
摘要
目的
探讨原发性脊髓胶质母细胞瘤的临床特点及其预后影响因素。
方法
回顾性纳入年1月至年12医院神经外科行手术治疗的14例原发性脊髓胶质母细胞瘤患者，总结其临床特征并分析影响患者预后的因素。
结果
14例患者中，近全切除4例，部分切除5例，活检5例。9例术后接受放、化疗，3例仅行化疗，2例未行放、化疗。中位随访时间为15个月（5～26个月），1年和2年生存率分别为79%（11/14）和7%（1/14）。中位总生存期（OS）为15个月，中位无进展生存期（PFS）为8个月。单因素Log-rank分析显示，年龄以及是否进行术后放疗均为OS和PFS的影响因素（均P＜0.05）；术前Karnofsky功能状态评分（KPS）为OS的影响因素（P=0.），但并非PFS的影响因素（P=0.）；性别、肿瘤切除程度以及病理学结果均非OS及PFS的影响因素（均P＞0.05）。单因素Cox回归分析显示，年龄、术后是否放疗均影响OS和PFS（均P＜0.05）；而术前KPS仅影响OS（P=0.）。多因素Cox逐步回归分析显示，术后是否放疗为影响OS和PFS的惟一因素（均P＜0.05）,放疗者较未放疗者的生存期长。
结论
原发性脊髓胶质母细胞瘤临床罕见且预后极差。肿瘤切除程度与患者的预后无关，术后联合放疗能在一定程度上延长患者的生存期。
胶质母细胞瘤是成人中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤。绝大多数胶质母细胞瘤发生于大脑半球。原发性脊髓胶质母细胞瘤极为罕见，约占所有脊髓肿瘤的1.5%[1-2]。
近年来显微神经外科和分子生物学技术不断发展，但胶质母细胞瘤的预后并无显著改善。文献报道，原发性脊髓胶质母细胞瘤患者的中位生存期仅为10～12个月[3]。
由于发病率极低，临床上对原发性脊髓胶质母细胞瘤的认识有限，对其治疗方案也存在争议。本研究分析原发性脊髓胶质母细胞瘤的临床特点和预后因素，探讨该疾病的合理治疗方案，从而为临床诊治提供依据。
资料与方法
1.临床资料：回顾性医院神经外科年1月至年12月接受手术治疗并经病理证实的14例原发性脊髓胶质母细胞瘤患者（占同期脊髓肿瘤的1.2%），其中男8例，女6例；年龄为14～56岁,平均（28.3±9.1）岁。
临床表现为颈胸腰部疼痛9例，肢体乏力7例，肢体麻木6例，偏身感觉障碍2例，身体束带感3例，不同程度瘫痪6例，膀胱和肛门括约肌功能障碍5例。肿瘤位于颈段3例，颈胸段1例，胸段4例，胸腰段3例，腰段3例。
根据美国脊髓损伤协会(AmericanSpinalCordInjuryAssociation,ASIA)损伤分级（简称ASIA分级）标准[4]，B级3例，C级5例，D级5例，E级1例。术前Karnofsky功能状态评分（KPS）为20～90分，平均（60.0±5.5）分。KPS评分≤50分5例，60～80分7例，90分2例。
2.治疗方法：所有患者均采用后正中入路显微外科切除肿瘤。显微镜下由背侧后正中沟切开皮肤，逐步解剖分离粘连后显露肿瘤，在术中体感诱发电位（somatosensoryevokedpotential,SEP）以及运动诱发电位（motorevokedpotential,MEP）监测下切除肿瘤。切除肿瘤后均行扩大减张缝合硬脊膜并去除椎板减压。术后9例术后接受放疗和替莫唑胺辅助化疗，3例仅行替莫唑胺辅助化疗，2例未行术后放、化疗。
3.随访和预后评估：随访方法为临床随访和影像学随访。术后3个月、1年分别采用ASIA分级和KPS评分评估患者的神经功能和生命质量。
4.统计学方法：所有数据均采用SPSS23.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以±s〖WTBZ〗表示，计数资料以例数和百分率表示。采用Kaplan-Meier生存分析计算总生存期（overallsurvival,OS）和无进展生存期（progressionfreesurvival,PFS）。采用单因素Log-rank分析探讨不同因素（年龄、性别、术前KPS评分、肿瘤切除程度、是否放化疗、病理学结果）对患者预后的影响。以单因素Log-rank分析中有意义的影响因素为自变量,分别对OS和PFS进行单因素和多因素Cox回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1.手术和病理学结果：14例患者中，近全切除4例，部分切除5例，活检5例。所有患者均经病理学证实为胶质母细胞瘤。分子病理学检测结果显示，11例表皮生长因子受体（epithelialgrowthfactorreceptor,EGFR）过表达，8例O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNAmethyltrans-ferase，MGMT）启动子甲基化阳性，4例检测到肿瘤蛋白p53突变，仅1例检测到异柠檬酸脱氢酶1突变。
2.随访结果：术后3个月ASIA分级改善或平稳者11例，术后1年ASIA仍有改善或平稳者仅5例；术后3个月KPS评分改善或平稳者10例，术后1年KPS评分仍有改善或平稳者仅2例。术后随访时间(以死亡时间为截止时间)为5～26个月，中位随访时间为15个月。
所有患者均死亡。1年和2年生存率分别为79%（11/14）和7%（1/14）。死因明确者10例，其中4例死于局部复发，6例死于脊髓和脑转移播散。中位OS为15个月，中位PFS为8个月（图1）。单因素Log-rank分析显示，年龄以及是否进行术后放疗均为OS和PFS的影响因素（均P＜0.05）；术前KPS评分为OS的影响因素（P=0.），但并非PFS的影响因素（P=0.）；性别、肿瘤切除程度以及病理学结果均非OS及PFS的影响因素（均P＞0.05，表1，图2）。
图1.14例原发性脊髓胶质母细胞瘤患者的Kaplan-Meier生存分析曲线A.总生存期；B.无进展生存期
表1.影响14例原发性脊髓胶质母细胞瘤患者预后的单因素Log-rank分析结果
注：OS为总生存期，PFS为无进展生存期，KPS为Karnofsky功能状态评分，TMZ为替莫唑胺，MGMT为O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶，EGFR为表皮生长因子受体。
图2.14例原发性脊髓胶质母细胞瘤患者预后的单因素Log-rank分析结果A.B.年龄对OS（A）和PFS（B）的影响；C,D.术前KPS评分对OS（C和PFS（D）的影响；E,F.术后是否进行放疗对OS（E）和PFS（F）的影响；G,H.手术切除程度对OS（G）和PFS（H）的影响（OS：总生存期；PFS：无进展生存期；KPS：Karnofsky功能状态评分；TMZ：替莫唑胺）
单因素Cox回归分析显示，年龄、术后是否放疗均影响患者的OS和PFS（均P＜0.05）；术前KPS评分仅影响OS（P=0.），而不影响PFS（P=0.）（表2）。多因素Cox逐步回归分析则显示，术后是否放疗为影响患者OS和PFS的惟一因素（均P＜0.05，表2），放疗者较未放疗者的生存期长。
表2.影响14例原发性脊髓胶质母细胞瘤患者预后的单因素和多因素Cox回归分析
注：OS为总生存期，PFS为无进展生存期，KPS为Karnofsky功能状态评分
讨论
脊髓恶性胶质瘤多源于颅脑原发病灶的播散转移，原发性脊髓胶质母细胞瘤极为罕见。据首都医院和医院统计，原发性脊髓胶质母细胞瘤占其同期脊髓肿瘤的比例均低于1%[5-6]，与本组资料统计结果（1.2%）相似。不同于脑胶质母细胞瘤，由于病例数量少，原发性脊髓胶质母细胞瘤的治疗和预后仍亟待研究。
1.年龄风险：原发性脊髓胶质母细胞瘤的发病年龄较脑胶质母细胞瘤似乎更低。本组资料显示患者的平均年龄为28.3岁，仅5例患者（36%）超过40岁。Govindan等[7]和Randakeviciene[8]报道，原发性脊髓胶质母细胞瘤的发病平均年龄分别为30.8岁和31岁，与本组病例相似。相比较而言，原发性脑胶质母细胞瘤则更易发生于中老年人，Stupp等[9]报道其发病高峰年龄为50～56岁。
2.总体预后：由于原发性脊髓胶质母细胞瘤极为罕见，现有文献多为个案报道或少量病例报道，缺乏大样本研究，因此在患者的生存时间方面仍有争议。Kaley等[10]和Ononiwu等[1]报道，即使按照目前针对脑胶质母细胞瘤的手术+放疗+替莫唑胺同步及辅助化疗的标准治疗模式，原发性脊髓胶质母细胞瘤患者的生存期也仅为（10.0±1.2）个月，低于脑胶质母细胞瘤15～22个月的中位生存期。相反，另一些研究则支持该病预后好于脑胶质母细胞瘤。Liu等[12]和Yanamadala等[13]报道原发性脊髓胶质母细胞瘤患者的中位生存期分别为14、17个月，其1年生存率超过75%，优于脑胶质母细胞瘤，这与本组的研究结果类似。
3.预后影响因素：对本组资料的单因素Log-rank分析显示，原发性脊髓胶质母细胞瘤患者的生存期与年龄、术前KPS评分以及术后是否进行放疗有关，而与性别、肿瘤切除程度及分子病理表型（MGMT启动子甲基化和EGFR过表达）无关。多因素Cox回归分析则显示，术后放疗是影响患者OS和PFS的惟一因素，联合放疗者较未放疗者生存期更长。本研究结果表明，＜40岁患者的OS和PFS均优于≥40岁的患者；与单纯化疗者相比，术后联合放、化疗者的OS和PFS均延长；术前KPS评分较高者（≥70分）的OS优于术前KPS评分较低者（＜70分），但两者PFS的差异则无统计学意义。这一结果与Benes等[14]。的研究结果类似。
此外，值得注意的是，本研究结果显示，肿瘤的切除程度并不影响原发性脊髓胶质母细胞瘤患者的OS和PFS。显微手术在胶质瘤治疗中的主导地位毋庸置疑，但全切除是否有利于改善脊髓恶性胶质瘤的预后仍有争议。
顾文韬等[15]认为，手术目的是明确病理诊断、降低肿瘤负荷、改善神经压迫症状，肿瘤的切除程度对原发性脊髓胶质母细胞瘤患者的术后生存率并无明显影响。Salem等[16]和Behmanesh等[17]的研究表明，相较于部分切除或活检，全切除肿瘤并未显示出任何有助于延长原发性脊髓胶质母细胞瘤患者生存期或改善神经功能的益处；相反，全切除者出现术后神经功能障碍的比例和严重程度均更高。而Hegi等[18]的研究显示，肿瘤是否全切除是影响脑胶质母细胞瘤患者预后的关键因素之一。
术后放疗对脊髓恶性胶质瘤的治疗效果和利弊一直存在争议。本组9例原发性脊髓胶质母细胞瘤患者术后行放疗+替莫唑胺辅助化疗，统计学分析显示其在OS和PFS方面均获益。事实上，术后放疗近年来被认为是原发性脊髓胶质母细胞瘤的重要治疗方法，尤其对未能全切除的患者，可在一定程度上改善其预后[19]。调强适形放射治疗或螺旋断层放疗是被推荐的最佳方案[20]。
替莫唑胺化疗在脑胶质母细胞瘤治疗中的积极作用早已被肯定，但其在原发性脊髓胶质母细胞瘤中的作用尚不明确。尽管如此，大多数学者仍推荐将替莫唑胺同步和（或）辅助化疗用于脊髓胶质母细胞瘤的术后治疗，方案仍为经典的“5-28”方案，即替莫唑胺～mg·m-2·d-1，共5d[21-23]。此外，Chamberlain和Johnston[24]报道，对6例放化疗后复发的难治性脊髓胶质母细胞瘤患者采用贝伐珠单抗辅助治疗，有助于控制肿瘤的生长以及延长生存期。
综上，原发性脊髓胶质母细胞瘤在临床上极为罕见，其预后较差，术后联合放、化疗有助于改善预后，而肿瘤的切除程度并不影响患者的生存期，不恰当的过度切除反而可能加重患者的神经功能障碍。本组资料为基于有限样本的回顾性研究结果，关于本病认识的提高尚有待今后对更多临床病例资料的进一步研究。
参考文献
［1］CohenAR,WisoffJH,AllenJC,etal.Malignantastrocytomasofthespinalcord［J］.JNeurosurg,,70(1):50-54.DOI:10./jns..70.1..
［2］AdamsH,AvendaoJ,RazaSM,etal.Prognosticfactorsandsurvivalinprimarymalignantastrocytomasofthespinalcord:apopulation-basedanalysisfromto7［J］.Spine(PhilaPa),,37(12):E-.DOI:10./BRS.0bec0.
［3］BeyerS,vonBAO,KlautkeG,etal.ASystematicReviewontheCharacteristics,TreatmentsandOut遗传性白癜风能治好吗昆明治疗白癜风的医院