——与脊肌萎缩症有关的八大问题by康冉冉
记得在我上中学的时候，一个偶然的机会，听说邻村的一个小孩不幸患上脊肌萎缩症，当时并不清楚这是一种什么样的疾病，只知道它或许是灾难的某个代名词，夺人性命，毁坏家庭。我们经常说“龙生龙，凤生凤”，这是一种血脉相传，父母会将许多相貌、体格、智力甚至性格的特点遗传给后代，算是一种“基因遗产”吧，而一些遗传病致病基因也会伴随着人类的繁衍，被后代所继承。时光荏苒，岁月如梭，转眼间十几年过去了，脊肌萎缩症又一次出现在面前，而我却已经从一个只会道听途说的懵懂少年，成为一个恪尽职守的医护人员。这一次，我们开始向这个“灾难”发起挑战。1何为脊肌萎缩症？脊肌萎缩症(SpinalMuscularAtrophy，SMA)，又称脊髓性肌萎缩，系指一类由脊髓前角运动神经元和脑干运动神经核变性导致肌无力、肌萎缩的疾病，是造成婴幼儿死亡最常见的常染色体隐性遗传病之一，其致死率仅次于囊性纤维化而位列常染色体隐性遗传病第二位，新生儿患病率约为1/~1/，人群中致病基因携带频率为1/40~1/50。脊肌萎缩症在临床上并不少见。
2SMA的临床表现是什么？SMA的经典病理学标志是脊髓前角运动神经元的退化，临床症状主要表现为进行性、对称性肢体肌肉无力和萎缩，且近端肌肉发病率高于远端肌肉，与上肢相比，下肢肌肉更易受累，深部的腱反射常减弱甚至消失。
目前，根据患者发病年龄和肌无力严重程度，临床上将SMA分为4种类型。
①Ⅰ型：小于6个月时发病，表现为不能独坐，且由于严重肌张力减退及对称性肌无力导致无法支撑自己头部，通常于2岁内死于吸入性肺炎，是最严重的的类型。
②Ⅱ型：6～18个月时发病，表现为能独坐，但不能独立行走，伴有关节挛缩和脊柱后突，随着病情进展需要呼吸机维持呼吸，常可存活至4岁以后。
③Ⅲ型：出生18个月后发病，能独坐和独立行走，生存基本不受影响，可选择轮椅或者行走，伴有脊柱侧突和骨质疏松，为轻型,常可存活至成人期。
④Ⅳ型：一般30岁后发病，能独坐和独立行走，无消化系统和呼吸系统症状，为成人型。
发病率依次为Ⅰ型＞Ⅱ型＞Ⅲ型＞Ⅳ型。
3对SMA的研究现状如何？自从脊肌萎缩症在19世纪90年代首次被提出后，人们就没有停止对该病的研究。通过流行病学的观察性和分析性研究，用横断面调查，并结合双生子分析和系谱分析的方法，确定了SMA的遗传特点和发病规律，随着分子流行病学的发展，最终将主要致病基因确定在5号染色体长臂1区3带（5q13）的运动神经元存活基因（SMN）上。据报道，目前已经发现的致病基因超过30个。
4SMA是如何致病的？SMN基因全长20kp，包含8个外显子，在1条染色体上有2种拷贝，在端粒侧称SMN1，着丝粒侧称SMN2，两者间有5个碱基对的差别。SMN基因编码一种由个 酸组成的大小约为38kD的SMN蛋白，该蛋白是一种高度跨物种蛋白，在身体各个部位均有表达，脊髓运动神经元的表达量 。SMN蛋白在中枢神经系统主要分布在细胞质中，在骨骼肌主要分布在细胞核中，它在核内聚集成1个gems结构，在基因的转录和剪接中具有重要作用。SMA就是由于功能性的SMN蛋白表达减少，从而引起脊髓前角运动神经元细胞变性，最终导致肌肉萎缩和瘫痪的。SMA患者中，约95%为SMN1基因第7和第8外显子纯合缺失或第7外显子纯合缺失所致，5%为SMN1杂合缺失、点突变或SMN1基因转化为SMN2基因所致。
5如何诊断SMA？对于出现于SMA临床症状类似的患者，可通过血DNA分析检测SMN基因突变，从而诊断疾病。一旦发现SMN基因突变，则不需要再做其他检查，即可确诊为SMA。应用聚合酶链反应（PCR）限制性内切酶方法，进行SMN基因外显子7、8的缺失检测，可快速诊断儿童型SMA。此外PCR-SSCP分析、单体型连锁分析法也是诊断SMA的有效方法，三者联合使用可相互验证，互为补充，提高产前基因诊断的准确率。
6目前对SMA的治疗方法有哪些？本病尚无 治疗，目前主要为对症支持疗法。可利用神经保护剂、神经营养因子、改善肌肉功能等常规治疗方法来延长运动神经元的生存时间。另外，还要注意对患儿及其家庭的心理治疗，预防由此产生的精神和社会问题。
7如何进一步研究SMA的治疗方法？SMN基因独特的结构为医护人员提供了一条治疗思路，即提高SMN2的表达来代替缺失的SMN1。其中，组蛋白去 化酶抑制剂（HDACI）、反义寡核糖酸（ASODN）、小分子SMN增强剂等治疗方法已经取得一定的进展。随着分子生物学技术及药物基因组学的不断发展，基因替代疗法、以RNA为基础的基因治疗等可能会有所突破。
8如何预防SMA的发病？由于SMA致死率高，且尚无有效的治疗措施，所以做好该病的一级预防尤为重要。因为正常人群中SMA致病基因携带频率较高，故备孕夫妇在孕前一定要做好该病的遗传咨询，必要时可选择致病基因携带者筛查。若夫妻双方均为该病致病基因携带者，则必须做好相应的产前诊断，或建议利用第三代 婴儿技术（胚胎植入前遗传学诊断，PGD）进行生育，从根本上减少后代患病的几率。
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