近年来的研究认为，肌萎缩侧索硬化是一种多系统疾病，不仅局限于运动区域，还涉及运动外区域，并导致不同程度的认知、行为或自主神经功能障碍症状。90%肌萎缩侧索硬化患者为散发型，10%有家族史，已发现30多个与肌萎缩侧索硬化发病相关的基因突变。肌萎缩侧索硬化的年发病率为1-3/10万。中位发病年龄为55岁，多数患者于起病后5年内死于呼吸衰竭。
（一）你知道肌萎缩侧索硬化吗？一种罕见的神经元疾病，与自身基因有关
运动神经元病俗称“渐冻人症”，是临床罕见的神经系统变性疾病，其中，肌萎缩侧索硬化为MND的主要类型。随着人口老龄化和环境污染的加重，近年来肌萎缩侧索硬化的发病呈现上升趋势。“罕见病”已不再罕见，而变成了“少见病”。肌萎缩侧索硬化的发病隐匿，许多患者就诊时症状无特异性，患者辗转就诊于神经内科，骨科等科室，许多医师甚至是神经科的专科医师对该病的早期表现认识不足，导致患者的早期延误诊断。肌萎缩侧索硬化是一种神经系统变性病，以运动皮层上运动神经元和脑干、脊髓下运动神经元的选择性、进行性丢失为特征，主要临床表现为进行性的肌肉无力和萎缩，导致严重的运动障碍，影响言语、吞咽、呼吸功能和四肢运动。肌萎缩侧索硬化发病机制尚不完全清楚，可能的发病机制包括氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性毒性、蛋白质聚集、轴突运输受损、神经炎症和RNA信号失调等。肌萎缩侧索硬化的复杂性和异质性使早期和准确的诊断成为一个持续的挑战。肌萎缩侧索硬化确切的发病机制尚不清楚，但一般认为，遗传和非遗传的因素都在肌萎缩侧索硬化发病中起作用。目前已发现大约30个与肌萎缩侧索硬化发病相关的基因突变。年发现的超氧化物歧化酶1基因是第一个与肌萎缩侧索硬化相关的突变基因。目前，f肌萎缩侧索硬化、s肌萎缩侧索硬化或两者都涉及20多个不同的基因，包括氧化物歧化酶1、TARDBP、FUS、OPTN、VCP、UBQLN2、C9orf72、TBK1等基因。除了遗传因素外，许多环境因素也可能与肌萎缩侧索硬化的发病有关。以往的流行病学研究表明与肌萎缩侧索硬化相关的环境因素可能包括体重指数、吸烟、头部创伤、体育锻炼、抗氧化剂摄入、新陈代谢和炎症状态、癌症、电击史、电磁场、重金属或有机化学物质的暴露。研究表明头部创伤与肌萎缩侧索硬化易感性之间具有显著的相关性。在一项对职业足球运动员的回顾性研究中发现，肌萎缩侧索硬化的发病率较高，尤其是早发性肌萎缩侧索硬化。研究表明，踢足球超过5年的球员患肌萎缩侧索硬化的风险更大，尽管原因尚不清楚。到目前为止，已确定与肌萎缩侧索硬化相关的危险因素是年龄、男性性别和肌萎缩侧索硬化家族史。（二）肌萎缩侧索硬化的发病机制有哪些？可能是这6点，患者需深入了解
1、氧化物歧化酶1基因突变
突变体氧化物歧化酶1的结构不稳定，导致突变酶发生错误折叠，导致中枢神经系统内的运动神经元聚集。关于肌萎缩侧索硬化中突变氧化物歧化酶1的作用模式及其引起的神经退行性变的机制，已经提出了几种假说。对于肌萎缩侧索硬化发病机制最重要的假说包括谷氨酸兴奋毒性，线粒体的结构和功能异常、轴突结构受损或转运缺陷以及自由基介导的氧化应激。尽管这些机制在神经退行性变中发挥着关键作用，但它们都被认为是肌萎缩侧索硬化发病的次要原因。2、谷氨酸兴奋性毒性
谷氨酸是在突触前末端合成的，谷氨酸转运体促进谷氨酸在突触小泡中的摄取。在正常的神经传递过程中，谷氨酸被释放到突触间隙激活突触后受体。当突触小泡释放后，谷氨酸被一些神经胶质和神经元的细胞转运蛋白，如兴奋性氨基酸转运蛋白等从突触间隙中去除。谷氨酸的连续释放和清除维持浓度梯度平衡，从而避免了兴奋性毒性诱导的神经元损伤。3、线粒体结构和功能异常
线粒体是一种膜结合细胞器，在细胞的能量产生、细胞呼吸、钙稳态调节和凋亡控制等过程中发挥着重要作用。越来越多的证据表明，线粒体形态学和生物化学异常是导致肌萎缩侧索硬化发病的原因之一。肌萎缩侧索硬化患者的躯体、骨骼肌及脊髓运动神经元的近端轴突中的线粒体存在网状碎片、肿胀、嵴增厚等形态改变和功能缺陷。在肌萎缩侧索硬化患者的脊髓中，线粒体外膜和线粒体基质的细胞质表面存在突变体氧化物歧化酶1沉积。据推测引起线粒体功能障碍的原因与错误折叠的突变体氧化物歧化酶1在脊髓线粒体中增加有关，引起ATP产生功能异常、钙稳态失调、线粒体轴突转运障碍及触发凋亡。线粒体通过将能量转化为ATP来为每个细胞提供能量。肌萎缩侧索硬化患者的骨骼肌活检发现能量稳态紊乱和ATP缺乏。除了能量稳态，神经元线粒体的另一个主要功能是缓冲细胞的钙水平。钙是细胞内最重要的信使之一，在调节代谢途径、神经元发育和突触传递方面发挥着重要作用。研究表明肌萎缩侧索硬化患者的细胞内存在钙失调。较低的细胞Ca2+缓冲能力是运动神经元损伤的主要危险因素。由于Ca2+结合蛋白的丢失，肌萎缩侧索硬化早期丢失神经元的细胞浆Ca2+缓冲能力较低。同时，增加胞浆Ca2+缓冲能力已显示出能减少运动神经元退化。由于线粒体在ATP生成、钙缓冲和凋亡信号传导中的关键作用，调节线粒体沿轴突的运输是神经元存活的重要任务。因此，任何线粒体运输缺陷都会导致能量消耗和Ca2+缓冲的破坏，从而导致突触功能障碍和神经元丢失。4、轴突结构受损和运输缺陷
运动神经元是高度极化的细胞，有长达一米多的轴突，因此很容易受到损伤。除了传递神经冲动外，轴突还参与细胞器、RNA、蛋白质、脂质和其他细胞成分的运送。肌萎缩侧索硬化患者的轴突转运受到损害。轴索转运失调在肌萎缩侧索硬化的病理生理过程中发挥着重要作用。氧化物歧化酶1突变体轴突转运受损可能与多种途径有关，包括线粒体功能缺陷或能量消耗、谷氨酸引起的兴奋性毒性损伤以及肿瘤坏死因子破坏激肽的功能。轴突转运缺陷导致退化的运动神经元中神经丝、线粒体和自噬体的积累，导致轴突转运进一步受阻，最终导致运动神经元死亡。5、自由基介导的氧化应激
活性氧或自由基是氧正常代谢过程中的天然副产品，活性氧的积累会对细胞结构造成严重损害。氧化应激是指活性氧产生和细胞抗氧化防御之间的平衡失调。失去对有害反应中间体的清除能力将导致细胞死亡。肌萎缩侧索硬化病例的活检报告显示氧化损伤的增加和氧化还原反应的改变是关于突变氧化物歧化酶1如何引起细胞毒性的最早理论之一。氧化物歧化酶1是一种主要的抗氧化蛋白，因此氧化物歧化酶1基因突变可能导致细胞毒性。肌萎缩侧索硬化患者脑脊液、血清及尿液标本中自由基水平升高，表明氧化损伤增加。6、自身免疫假说
T细胞和巨噬细胞已被证明在肌萎缩侧索硬化患者的脊髓和大脑炎症机制中发挥相关作用。脊髓前角T淋巴细胞浸润程度是肌萎缩侧索硬化患者存在自身免疫的一个重要标志，巨噬细胞异常活动被认为是肌萎缩侧索硬化的病理基础。最近在肌萎缩侧索硬化患者中进行的2期临床试验研究了NP的作用，NP是炎症性巨噬细胞活性的调节因子，据报道NP可以阻止27%患者的疾病进展，是安慰剂对照组的2.5倍。研究发现肌萎缩侧索硬化患者的血清和脑脊液中白细胞介素IL-17和IL-23水平升高，提示Th17的激活，这是一种被认为对破坏性自身免疫至关重要的T细胞群。另一个支持自身免疫系统在肌萎缩侧索硬化中起作用的证据是，肌萎缩侧索硬化被纳入与电压门控钾通道自身免疫相关的神经病学谱。目前的研究证据支持先天免疫系统在肌萎缩侧索硬化中发挥作用。先天免疫系统至少通过三种机制影响肌萎缩侧索硬化运动神经元的存活及其功能。首先，突变体氧化物歧化酶1的聚集可以通过与TLR2、TLR4、CD14结合激活邻近的小胶质细胞，从而导致神经元细胞死亡。目前，诊断肌萎缩侧索硬化主要依赖临床表现、神经电生理及影像学等检查，排除其他类似疾病，尚无有效的治疗方法。肌萎缩侧索硬化被认为是一种具有环境和遗传危险因素的多因素疾病，许多基因参与了可能的病理生理途径。近年来，越来越多的可能参与肌萎缩侧索硬化发病机制的新基因被发现。（特别声明：以上内容来源于大敏医生，版权归原作者所有。本文仅供参考，如有侵权请联系删除，谢谢！）解冻专家我们是一个专注罕见病关爱渐冻症患者的平台，我们提供最新医学前沿信息，分享更多渐冻症治疗相关的医学科普文章。在这里，海量知识供您阅读学习，三个栏目为您提供全方位服务。疾病知识：为您提供渐冻症的病因、诊断、护理、药物治疗等相关知识；就医导航：ALS诊疗指南，专家医师您来选，还有ALS大专家评选，选出您心中的杏林妙手；我是病友：病友登记，留下您的笔迹，让我们了解您的事迹，我们会尽微薄之力，去帮助您，传递爱心；解冻药房，便捷购药，一键到家；关爱平台：患者家属交流群，交流护理患者心得，用心呵护渐冻人家庭。解冻专家宗旨：服务病友，关爱家庭，提高生存质量，维护生命尊严。END
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